main page

 

 

 

 

 

 

 

 

 








Научные публикации

Т.Р. Панферова, О.А. Алексеева, Л.В. Валентей
СКРИНИНГ НЕЙРОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ
(обзор литературы)
НИИ Детской онкологи и гематологии ОНЦ РАМН
Москва, Россия

 В обзоре освещены краткая история, результаты и перспективы применения катехоламинового скрининга нейробластомы - одной из наиболее распространенных опухолей раннего детского возраста. Это заболевание встречается в 2 раза чаще фенилкетонурии и в 5-10 раз чаще, чем галактоземия, скрининг которых проводится в обязательном порядке. Подробно представлены данные японских исследований, начатых в 70-х годах в Кийотском медицинском университете доктором T. Sawada и продолженных в 1995 году на национальном уровне, результаты скрининга нейробластомы в Канаде и анализ данных, полученных при корпоративном изучении нейробластомы в Германии в 1979 - 1989 годах, добавляющий аргументы в пользу этой профилактической программы.
 Основным итогом введения общенациональной программы скрининга в Японии стало значительное снижение частоты случаев диссеминированной нейробластомы у детей старше года, увеличение общей выживаемости детей, выявленных при массовых обследованиях. Противники повсеместного введения скрининга утверждают, что он выявляет преимущественно благоприятные варианты опухоли, которые в дальнейшем могут подвергнуться самостоятельной регрессии. В обзоре приведены результаты исследований, доказывающие возможность приобретения агрессивных черт у первоначально благоприятного подтипа нейробластомы.
 Нейробластома, развивающаяся из примитивных симпатических нейробластов, является типичной опухолью детского возраста и встречается в 7-10% всех злокачественных новообразований у детей. Это самая частая солидная опухоль экстракраниальной локализации у детей до 5 лет. Eжегодно регистрируют 6-8 случаев на миллион детского населения, при среднем возрасте пациентов - 2 года. В 72% нейробластома локализуется в забрюшинном пространстве (в мозговом слое надпочечников и симпатических ганглиях), в 22% в заднем средостении, реже в шейной и пресакральной областях [1]. Опухолевые клетки обладают способностью синтезировать катехоламины, что уже около 4 десятков лет используется в лабораторной диагностике нейробластомы. Прогноз при нейробластоме в первую очередь определяется возрастом пациента и стадией болезни, причем ранний возраст является благоприятным фактором. Больные с локализованной нейробластомой (I-II стадии) выживают в 92%, при III стадии заболевания шансы на выживание ухудшаются до 66%, 5-9 летняя выживаемость пациентов с метастатической болезнью составляет всего 11% [5]. Применение высокодозной полихимиотерапии в сочетании с трансплантацией костного мозга улучшает 2-5-летнюю безрецидивную выживаемость детей с IV стадией нейробластомы до 30-50% [10]. Особо следует подчеркнуть благоприятный прогноз при IV S - стадии, наблюдаемой у детей до года. В этих случаях помимо первичной опухоли, локализующейся, как правило, в надпочечнике, имеются множественные метастазы в печени, костном мозге, но без поражения скелета.
Первые массовые обследования шестимесячных детей с целью выявления бессимптомного течения нейробластомы на основании повышения уровня экскреции катехоламинов, были сделаны в Кийото (Япония) в 1974 году [13]. В течение 27 лет с 1962 по 1988 год в педиатрическом отделении Кийотского медицинского университета получили лечение 84 пациента с нейробластомой. Они были разделены на три группы: 35 детей, выявленных в течение 12 лет (1962-1974) до введения массового скрининга (Р1), 22 ребенка, зарегистрированных в течение 8 лет (1974-1982) после начала массового качественного определения ванилилминдальной кислоты (ВМК) в моче (Р2), и 27 пациентов, выявленных в течение 6 лет (1983-1988) после введения в программу массового скрининга количественного определения ВМК и гомованилиновой кислоты (ГВК) методом жидкостной хроматографии. С 1974 по 1988 год скринингом в Кийото было выявлено 22 ребенка с нейробластомой (5 человек в Р2 и 17 в Р3). Доля детей до года увеличилась с 20% в Р1 до 54,5% в Р2 и 70,4% в Р3. Численность больных старше 2 лет снизилась с 68,6% в Р1 до 31,8% в Р2 и 22,2% в Р3. Пациенты с благоприятной стадией I, II, IVS составляли 59,1% всех случаев в Р2 и 55,5% в Р3 по сравнению с 28,6% в Р1. Выживаемость возросла с 17,1% (6 из 35) в Р1 до 54, 5% (12 из 22) в Р2 и 85,2% (23 из 27) в Р3. Около 50% опухолей, выявленных при скрининге с использованием метода жидкостной хроматографии, были небольшими по объему (менее 50 г). Однако, увеличение количества больных с нейробластомой было большим, чем ожидалось. Вероятно, это связано с выявлением пациентов, у которых опухоль в дальнейшем могла подвергнуться спонтанной регрессии [13].
 Результаты исследований, проведенных в Кийото, демонстрируют сдвиг сроков диагностики в более ранний возраст, возрастание количества больных с благоприятными стадиями и снижение уровня смертности от нейробластомы со времени введения скрининга.
 Массовые обследования шестимесячных детей с целью выявления больных с нейробластомой проводились в г. Саппоро с апреля 1981 года [12]. До марта 1990 года было обследовано 136 тысяч детей, причем удалось зарегистрировать 26 истинно позитивных и 6 ложно негативных случаев. Чувствительность метода составила 80%. В течение этих девяти лет дополнительно было выявлено еще 9 случаев нейробластомы среди детей, не прошедших скрининг. Клиническая стадия, возраст при установлении диагноза, выживаемость больных с нейробластомой, выявленных при скрининге, были значительно лучше, чем у девяти детей, не подвергнутых обследованию. Авторы отмечают значительное снижение случаев диссеминированной нейробластомы у детей старше года, особенно в возрасте 1-4 лет, снижение смертности у выявленных при скрининге детей.
 С января 1985 года в Японии была введена национальная программа массового скрининга нейробластомы, обязательный характер которого в настоящее время узаконен. К концу 1987 года по всей стране было зарегистрировано около 250 случаев. Выживаемость этих больных составила в 1987 году 97% и не возросла к концу 1989 года [13]. После введения этой программы количество регистрируемых случаев нейробластомы в Японии увеличилось более, чем вдвое, причем большинство выявляемых опухолей, имеют прогностически благоприятные биологические характеристики.
 С 1 мая 1989 года по апрель 1994 года в Квебеке (Канада) была в действии программа скрининга 3-недельных младенцев [16]. Анализ мочи на содержание метаболитов катехоламинов (ВМК и ГМК) проводился с использованием пропитанной мочой фильтровальной бумаги. Более 157 тысяч младенцев были обследованы, что составило 93% от всех родившихся в это время в Квебеке. Около 98 тысяч детей было обследовано повторно в возрасте 6 месяцев (76% от всей когорты родившихся). На первом этапе было выявлено 182 ребенка, на втором - 158. Всего было выявлено 340 (0,13%) детей, имевших повышенное содержание ВМК, ГМК или обеих кислот в моче. После повторных лабораторных анализов в онкологическую клинику было госпитализировано 20 (0,01%) детей из первой группы и 9 (0,01%) из второй. При комплексном обследовании нейробластома была диагностирована у 8 из 20 и у 2 из 9. Всего за истекший период 14 детям был постановлен диагноз нейробластомы: 10 были выявлены первично при скрининге в 3-недельном и шестимесячном возрасте, 1 - имел отрицательный результат при обследовании в 3 недели, 2 - имели отрицательный результат при обследовании в 3 недели и 6 месяцев и один ни разу не обследовался. Таким образом, чувствительность скрининга составила 77 %. Довольно значительный процент (97) ложно - положительных результатов при первичном обследовании заставил задуматься некоторых исследователей о психологическом состоянии родителей во время проведения углубленного обследования их ребенка, выявленного на первом этапе скрининга [3]. Есть основания полагать, что имеются две субпопуляции нейробластомы: благоприятный тип, выявляемый в начале жизни на ранних стадиях, ассоциирующийся с триплоидным кариотипом опухолевых клеток, отсутствием изменений в первой хромосоме и амплификации N-myc онкогена, а так же блестящим клиническим исходом при минимальной терапии; и неблагоприятный вариант, диагностируемый на поздних стадиях у старших детей, связанный с псевдодиплоидным кариотипом, делецией короткого плеча первой хромосомы, амплификацией N-myc гена и плохим клиническим исходом, несмотря на агрессивную терапию [7,15].
 Hayashi Y. et al. (1992) был проведен цитогенетический анализ опухолевых клеток у 82 детей с нейробластомой, включая 41 пациента, зарегистрированного при массовом скрининге [8]. Все пациенты были разделены на три группы: группа А - выявленные при массовом скрининге (N=41), группа В - выявленные клинически, которым во время диагноза было меньше 12 месяцев [N=12], группа С - выявленные клинически в возрасте старше года [N=29]. У всех пациентов в группе А имелся гипердиплоидный или близкий к триплоидному кариотип опухолевых клеток, дети оставались здоровыми в течение 4-84 месяцев после установления диагноза, кроме одного больного, имевшего рецидив с последующей повторной ремиссией. Среди больных группы В один больной с IV стадией имел близкий к диплоидному кариотип и N-myc амплификацию и умер через 9 месяцев после установления диагноза. Опухоль у остальных 18 больных имела гипердиплоидный или близкий к триплоидному кариотип, N-myc амплификация отсутствовала, а пациенты не имели рецидивов в течение 12-89 месяцев. Все больные группы С, исключая двоих, имели близкий к диплоидному или тетраплоидному кариотип; 21 из 29 умерли в течение 18 месяцев, два ребенка, имевшие II стадию болезни (13 месяцев и 7 лет), имели близкий к триплоидному кариотип и оставались живы в течение 74 и 72 месяцев соответственно. Эти данные подтверждают значение возраста старше 1 года, диплоидного кариотипа, амплификации N-myc онкогена как неблагоприятных факторов прогноза, а также демонстрируют преимущественное выявление при скрининге детей с благоприятным вариантом опухоли.
 Широкомасштабные исследования нейробластомы в Германии, проводившиеся в 1979 - 1989 годах дают дополнительную информацию к вопросу о целесообразности скрининга этой опухоли [5]. В рамках немецкого корпоративного исследования нейробластомы, в котором приняло участие 48 детских клиник, был зарегистрирован 701 пациент, что составило 85,5% от всех больных нейробластомой, лечившихся в этот период в стране. Распределение пациентов по стадиям Эванса [6] было следующим: I стадия - 65 больных (9,3%), II стадия -60 больных (8,6%), III стадия - 188 больных (26,8%), IV стадия - 320 больных (45,6%), IVs стадия - 68 больных (9,7%). Анализы маркеров опухоли включали определение метаболитов катехоламинов в моче хроматографическим методом, определение ферритина и нейрон-специфической энолазы радиоиммунологическим методом. Наиболее подходящим для проведения скрининга было признано определение метаболитов катехоламинов в моче, так как этот метод не требует забора крови, а его чувствительность при выявлении нейроблаcтомы I-III стадии составляет 66%. Сообщения о прогрессировании нейробластомы из локализованной в диссеминированную болезнь публикуются очень редко [4,5] По наблюдениям F. Berthold et al. из 313 случаев с локализованной нейробластомой 18 (5,8%) прогрессировали в дальнейшем в метастатическую болезнь [5]. Среднее время перехода болезни в иное качество было достаточно длинным, в среднем 14,6 месяцев (3.4 - 33,5 месяцев). Такое длительное время трансформации предполагает, что нейробластома может быть медленно прогрессирующим новообразованием, за исключением конечных стадий. Данное наблюдение может быть одним из аргументов в пользу скрининга. К сожалению, в этих случаях не было проведено исследования цитогенетических маркеров агрессивности опухоли. Hiraiwa H. et al., 1997 [9] полагают, что некоторые нейробластомы, выявленные при скрининге, могут иметь агрессивные потенции, иллюстрируя это собственным наблюдением. У мальчика, зарегистрированного при скрининге 6 - месячных детей в Японии, была удалена нейробластома заднего средостения с последующим проведением трех курсов полихимиотерапии. В течение двух лет ребенок остается здоровым. Первоначально опухоль имела благоприятные гистологические черты, триплоидный набор хромосом, отсутствие амплификации N - myc онкогена. Через несколько месяцев культивирования был отмечен рост клеточной линии, названной MASS-NB-SCH-1, с агрессивными признаками - близким к диплоидному набором хромосом, делецией короткого плеча 1 хромосомы и амплификацией N - myc онкогена.
 Berthold F. et al., 1991, подсчитали экономический эффект от введения скрининга нейробластомы с учетом стоимости лечения этих детей в Германии (с первой I стадией - 7 500$, со II - 15 000$, с III - 32 000 $, с IV - 125 000$) [5]. Приведенная в соответствие с наблюдаемым распределением по стадиям, стоимость лечения 70 новых пациентов в год равна приблизительно 4,8 млн долларов. Если скрининговые программы выявят половину пациентов IV стадии на уровне I и II, то это сэкономит на лечении 1,8 млн. долларов. Учитывая, что стоимость проведения одного теста составляет 2,6 - 2,7$ , сэкономленные деньги позволят протестировать всех новорожденных. Несмотря на продолжающиеся споры об эффективности и целесообразности внедрения скрининга нейробластомы [5,11,14], различные его варианты разрабатываются и апробируются в Великобритании, Австрии, Бразилии, Норвегии, Германии, Франции, Австралии, США [2]. Россия пока остается в стороне от этих исследований.

Литература
  1.Дурнов Л.А. Злокачественные опухоли у детей раннего возраста. М., Мед., 1984.
2.Alter J.L., Gardner K.L., Foxhall L.E., Therrell B.L., Bleyer W.A.. Neuroblastoma screening in the United States. Cancer, 1998, N82, p.1593-602.
3.Bell S., Parker L., Cole M., Craft A.W. Screening infants for neuroblastoma: the parents’ perspective in false- positive cases [see comments]. Pediatr. Hematol. Oncol., 1994, v.11, N.2, p.139-40.
4.Bernstein M.L., Azouz E.M., Woods W., Tuchman M., Renaud L., Lemieux B. Persistence and possible progression of a pelvic neuroblastoma detected by mass screening during 19 months. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1994 May, v.16, N.2, p.164-6.
5.Berthold F., Hunneman D.Y., Kaser H., Harms D., Bertram U., Erttmann R., Schilling F.H., Treuner J., Zieschang J. Neuroblastoma screening: arguments from analysis of three German neuroblastoma trials. Amer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1991, v. 13, N.1, p. 8-13.
6.Evans A.E., D’ Angio G.J., Randolph J. A proposed staging for children with neuroblastoma. Cancer, 1971, v. 27, p. 374.
7.Hartmann O., Favrot M.C. Neuroblastomes. Aspects cliniques et terapeutiques actuels. Apports de la biologie moderne. Rev.- Prat., 1993, v.43, N.17, p. 2182-6.
8.Hayashi Y., Hanada R., Yamamoto K. Biology of neuroblastomas in Japan found by screening. Amer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1992, v.14, N.4, p. 342-7.
9.Hiraiwa H., Hamazaki M., Takata A., Kikuchi H., Hata J.. A neuroblastoma
cell line derived from a case detected through a mass screening system in Japan. Cancer, 1997, N79, p.2036-44.
10.Kamani N.R. Autotransplants for neuroblastoma. Bone marrow transplantation., 1996. v.17. p.301-4.
11.Mauer A.M. Screening for neuroblastoma. J. Pediatrics., 1988, v.112, p. 576-7.
12.Nishi M., Miyake H.,Takeda T., Kikuchi Y., Hanai J., Yonemori H., Takasugi N. Mass screening of neuroblastoma in Sapporo Sity, Japan. Amer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1992, v. 14, N. 4, p. 327-31.
13.Sawada T, Matsumura T., Kawakatsu H., Sugimoto T., Kuroda H., Hosoi H., Michihata T., Saida T., Hino T. Long - term effects of Mass Screening for Neuroblastoma in Infancy. Amer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1991, v.13, N.1, p. 3-7.
14.Sawada T., Kawakatu H., Sugimoto T. Screening for neuroblastoma. Lancet
1987, v. 2, p.1204.
15.Weinblatt M. Screening for neuroblastoma. Pediatrics, 1988, v.81,p.175-6.
16.Woods W., Lemieux B., Tuchman M. Neuroblastoma represents distinct clinical-biological entities: A review and perspective from Quebec Neuroblastoma Screening Project. Pediatrics, 1992, v.89, p. 114-7.
17.Woods W.G., Tuchman M., Bernstein M.L., Leclerc J.M., Brisson L., Look T., Brodeur G.M., Shimada H., Hann H.L., Robison L.L. Screening for neuroblastoma in North America. 2-year results from the Quebec Project. - Amer. J. Pediatr.Hematol.Oncol.,1992, v.14, N. 4, p. 312-9.
18.Woods W.G., Tuchman M., Robison L.L. et al.: A population-based study of the usefulness of screening for neuroblastoma. Lancet, 1996. , v.348, N9043, p.1682-7.

 

   Медицина Rambler's Top100

© Medico.Ru, 2002