main page

Раздел ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ

E-mail форумы

Интенсивная терапия

Кардиохирургия

Неврология

Детская хирургия

Внутренние болезни

Педиатрия

Неонатология

Лучевая диагностика

 

 

Другие публикации

 

 

 

 

 

 

Научные публикации

 НЕБУЛАЙЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ: МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?
(обзор зарубежной литературы)

 Смагин А.Ю.
Омский городской клинический перинатальный центр

 Развитие неонатальной реаниматологии привело к увеличению группы недоношенных младенцев с очень низкой и экстремально низкой массой тела выживающих после пролонгированной вентиляционной поддержки. Но вследствие этого встала проблема формирования хронического заболевания легких (ХЗЛ), а именно бронхолегочной дисплазии (БЛД).
ХЗЛ новорожденных, или БЛД, описано еще в 1967 году, как заболевание недоношенных младенцев менее 36 недель гестации, кислородо-, и\или вентилятор- зависимых более 28 дней жизни (или более 56 дней постконцептуального развития) с характерной клинико-рентгенологической картиной (Northway, 1967; Shennan, 1988; O'Brodovich, 1985). БЛД является мультифакторным этиологическим хроническим заболеванием легких, в которое включена и баро\волюмтравма и токсическое воздействие кислорода и воспалительный инфекционный процесс (Avery, 1987; Palta, 1991; Rojas, 1995). Однако, ни антенатальная профилактика РДС глюкокортикоидами беременных (Crowley, 2001), ни сурфактантная терапия (Soll, 2001), не могут снизить распространенность и улучшить исходы при БЛД, а лекарственная терапия, применяющаяся при лечении этого заболевания, имеет большое количество системных побочных эффектов.
В последние годы, большое значение стало уделяться технике направленной на селективную доставку лекарственных препаратов, а именно аэрозоль-терапии. Аэрозольная терапия играет важную роль в лечении различных заболеваний легкого, таких как бронхиальная астма, бронхиты, муковисцидоз и др., а в последние годы получила широкое распространение и у новорожденных на фоне проведения у них респираторной поддержки для лечения и профилактики БЛД. Цель ингаляционной терапии состоит в том, чтобы депонировать адекватную дозу специфического лекарственного средства в дыхательные пути для достижения высокого локального клинического эффекта, избегая серьезных системных побочных эффектов. Чтобы достичь этой цели, необходимо иметь эффективное ингаляционное устройство, которое будет доставлять различные медикаменты (Wildhaber, 1998).
Цель Этот обзор направлен на то, чтобы оценить и проанализировать роль небулайзерной и другой ингаляционной терапии в лечении и профилактике ХЗЛ у недоношенных новорожденных, а также в периоде их выздоровления.
Материалы Были проанализированы 4 кокрейновских обзора The NICHD Cochrane Neonatal Collaborative Review Group (2001-2003), а также 21 источник найденный в поисковой системе MEDLINE (1983-2003), EMBASE (1991-2003), EntrezPubMed (1987-2003), по ключевым словам: nebulized, chronic lung disease (CLD), bronchopulmonary dysplasia (BPD), aerosol, corticosteroids, very low birth weight (VLBW), preterm neonates, bronchodilators, furosemide, metered-dose inhaler (MDI).
Методы доставки лекарственных препаратов
Ингаляции по методу доставки их по респираторному тракту делиться на: (1) паровые, (2) ультразвуковые, (3) порошковые, (4) мелкодисперсионные по методу Вентури - джет-небулайзер (jet-nebulized) и при помощи (5) карманного дозирующего ингалятора (metered-dose inhaler = MDI). У каждого метода существуют свои преимущества и недостатки. Первые три метода ингаляционной терапии не зарекомендовали себя с положительной стороны, так как только 0,5% вместо 15% адекватно достигают необходимых отделов легких (Wildhaber, 1998), однако в некоторых клиниках продолжают применяться достаточно широко.
У новорожденных в настоящее время применяются два последних метода: небулизация при помощи jet-nebulized, а также терапевтическая доставка при помощи MDI со спейсером (speiser), или аэрочамбером (aerochamber). О них и пойдет речь в обзоре.
Джет-небулайзер
Струйный распылитель (jet-nebulized) - это устройство для превращения раствора лекарственного препарата в аэрозоль, состоящий из мелких частиц, который пациент может вдыхать прямо в легкие. Вдыхание аэрозоля при лечении многих легочных заболеваний обладает многими преимуществами по сравнению с приемом препаратов в других лекарственных формах. Воздействие препарата более быстрое, а терапевтическая доза ниже, вследствие чего сводятся к минимуму побочные эффекты, а препарат попадает в необходимые отделы респираторного тракта. В настоящее время стало более распространенной практикой в различных клинических случаях направлять препарат в определенные области легких. Многие факторы оказывают влияние на то, где осаждается аэрозоль и насколько глубоко он проникает (рис.1).


Рис.1. Схема осаждения аэрозоля в зависимости от различных размеров частиц.

К этим факторам, например, относятся состояние легких пациента и особенности его дыхания. Однако исследования достаточно наглядно показывают, что размер частиц аэрозоля играет важную роль в проникновении и осаждении их в определенные области (Cloutier, 1993; Amirav I, 2003).
Для того чтобы обеспечить точное попадание аэрозоля в нужную часть легких, необходимо выбрать соответствующий вид небулайзера. Три вида распылителей предназначенных для доставки препаратов в определенные части легких, изготавливает компания "Intersurgical":
MicroCirrus™ - предназначенный для альвеолярного осаждения (см. рис.2).
Распылитель Cirrus™ специально разработан для получения высокого удельного процента частиц размером 0,5-2 микрона с целью обеспечения альвеолярного осаждения. Эти результаты были получены без применения однонаправленных клапанов используемых в альтернативных контурах, в которых многие частицы уносятся из-за столкновения с такими клапанами.

Рис.2. Небулайзер MicroCirrus™.

Cirrus™Тор - предназначенный для трахеобронхиального осаждения (см. рис.3).

Рис.3. Небулайзер Cirrus™Тор

Небулайзер НОТ Top открытой вентиляторной конструкции, в которой для ускорения прохождения потока газа через распылитель используется эффект Venturi, причем повышенная вследствие этого производительность приводит к уменьшению времени процедуры и повышению степени ее приемлемости у новорожденных.
Распылители Cirrus™ и НОТ Тор разработаны так, чтобы частицы размером 2-5 микрон составляли наибольшую часть аэрозоля с целью обеспечения трахеобронхиального осаждения. Длительность ингаляции зависит от потока несущего газа: при скорости подачи 8 л/мин Cirrus™ доставит 2 мл раствора менее чем за 10 минут. Укороченное время доставки создает меньше неудобств пациенту и сокращает время, требуемое медсестре для наблюдения за процессом. Длительность доставки лекарственного средства небулайзером НОТ Тор сравнимо с аналогичными показателями стандартных распылителей. К тому же, небольшое рондамизированное исследование в США, показало, что кратковременное введение лекарственных препаратов через небулайзер подсоединенный к Y-образному коннектору и интубационной трубке, в небольшой мере влияет на аккумуляцию СО2, что не являться клинически важным (Lugo, 2000).
Благодаря профилированной конструкции основы Cirrus™ и НОТ Тор остаток раствора препарата в распылителе после завершения процедуры распыления минимален, т.е. пациент получает назначенную ему дозу полностью. Данное семейство небулайзеров специально разработано для обеспечения удобства, безопасности и эффективности применения:
- распылители устойчивы во время заполнения, что предотвращает случайное разливание препарата и его потери;
- гладкая резьба завинчивающихся крышек - предотвращает утечки в составе дыхательного контура;
- 22-миллиметровые охватывающие фитинги и 6-миллиметровые вентили — адаптированы к различным конструкциям контуров и масок;
Распылители Cirrus™ и НОТ Тор эффективно работают как в вертикальном, так и в горизонтальном положении, что дает возможность применять их для новорожденных, а так же в составе дыхательного контура, где распылитель не может располагаться в вертикальной плоскости (см. рис 4), причем последний способ является предпочтительнее.

Рис.4. Проведение процедуры при помощи маски и в составе вентиляционного контура

Данное утверждение было получено контролируемым рандомизированным исследованием в Лондоне еще в 90 годах. Была оценена роль ингаляционной терапии и эффективность доставки лекарственных средств через различные методы ингаляции. Ингаляции проводились младенцам при помощи лицевой маски и при помощи дозирующего ингалятора эндотрахеально. Используя кромогликат натрия, как нетоксичный маркер, была оценена доставка аэрозоля младенцам и здоровым взрослым страдающих одышкой. Концентрация кромогликата натрия была оценена на синхронизированных сборах мочи, для обнаружения доз препарата поглощенное легким. Было доказано, что эффект носовой фильтрации аэрозоля задерживает до 60% препарата (Salmon, 1990).

Дозирующий ингалятор
Дозирующий ингалятор (metered-dose inhaler = MDI) - это средство было создано для экстренной помощи при приступах бронхоконстрикции характерных у пациентов с бронхиальной астмой. У новорожденных он может применяться с этой же целью при БЛД с помощью аэрочамбера и лицевой маской в период выздоровления, или спейсера подключенного в респираторный контур вентилятора на ранних этапах заболевания. В таких условиях доставка лекарственного препарата в нижние отделы легких происходит более адекватно, а бронходилятационная эффективность сохраняется около 4 часов (Fok, Lam, 1998).
Небольшое пилотное исследование в Гонк-Конге в 1998 году не нашло существенных различий при ингаляции 200мкгр сальбутамола невентилированным новорожденным с ХЗЛ ультразвуковым и дозирующим ингалятором через неонатальный аэрочамбер. То же исследование показало меньшую эффективность джет-небулайзеров у данного контингента недоношенных новорожденных через лицевую маску (Fok, Lam, 1998).
От автора *Следует отметить, что наши предварительные исследования показывают, что эндотрахеальные ингаляции при помощи MDI непосредственно подключенного к коннектору трубки, могут быть так же эффективны, как и ингаляции с помощью спейсера и поэтому могут рекомендоваться в экстренных случаях для снятия приступов бронхоконстрикции у новорожденных с БЛД (Смагин А.Ю.).
Обсуждение методов аэрозоль-терапии
Недавнее исследование в Израиле было направлено на выявление эффективного и удобного метода доставки аэрозоля в легкие новорожденного. Было доказано, что ингаляции малообъемным джет-небулайзером в кислородную палатку более эффективны, чем при помощи лицевой маски, так как обеспечивает лучший терапевтический индекс, однако в общем, результаты практически идентичны (Amirav, 2003). Альбутерол, применяемый у той же группы исследователей давал положительные эффекты при ингаляции только на не воспаленные участки воздухоносных путей (Amirav, 2002).
Группой ученых (Duarte AG, Momii K, Bidani A.,2000) из Техасского университета была показана одинаковая эффективность после ингаляций альбутеролом при помощи MDI и джет-небулайзера у недоношенных находящихся на механической вентиляции легких в течение 4 часов.
Использование MDI совмещенного со спейсером позволяет избежать нежелательных эффектов отмеченных при использовании струйного небулайзера. Одно небольшое рондамизированное контролируемое клиническое исследование детей с БЛД показывает, что ингаляции сальбутамола через джет-небулайзер (в течении 5 минут, 100мкгр\кг) намного эффективнее ингаляций MDI (2 ингаляции, 200мкгр) через аэрочамбер, так как лучше доставляет лекарства к центральным и нижним отделам легких (Fok TF, Monkman S, 1996). Другое рондамизированное исследование клинической эффективности этих двух методов доставки лекарственных препаратов показало, что ингаляции недоношенным с БЛД сальбутамола в дозе 200мкгр через спейсер, улучшает Cdin не так эффективно, как ингаляции 600мкгр через джет-небулайзер, что говорит об предпочтении данного метода (Gappa, 1997). Поэтому последние исследования придают важное значение регистрации PEF и PIF при диагностике бронхообструкции и контроля за назначением бронходилятаторов (Sheikh, Castile, 2003). Однако некоторые исследования заключают, что только небольшая доля аэрозоля может проникать до бронхиол и альвеол. Депонирование медикаментов в легком может колебаться между 1 и 15% (Fok 1994, O'Riordan 1994). Какие же критические компоненты могут снижать эффективность небулизации (Cameron, 1990; Fok, 1994; Kugelman, 1997; O'Riordan, 1994; Prabhu, 1997):
(1) тип небулайзера, на который влияет размер капель;
(2) характеристика тюбинга, включающая длину и температурный градиент;
(3) высокий боковой поток, приводящий к обходу доставки аэрозоля к пациенту;
(4) влажность вдыхаемой кислородовоздушной смеси;
(5) проведение IMV, CPAP, NCPAP и др. респираторной поддержки.
Если не учитывать все эти характеристики, то исследования по доставке лекарственных препаратов в необходимые отделы воздухоносных путей будет тяжело адекватно оценить, причем могут иметь место и некоторые эффекты легочной функции - а именно, системное поглощение препаратов, что было выявлено по усилению диуреза (Aufricht, 1997; Seidenberg, 1992).
Кроме компонентов, которые снижают эффективность небулизации, существуют и методы, которые могут ее увеличивать. Так в одном клиническом исследовании в Южной Австралии был исследован эффект ингаляций ß-2 агонистов на фоне проведения CPAP, при котором доставка препарата и механические функции легких улучшаются (Parkes, 1997). А большое рондамизированное плацебо-контролируемое исследование в Швеции в 1997 году показало высокую эффективность комбинированного назначения через джет-небулайзер в течение 6 недель беклометазона (100мкгр) и сальбутамола (200мкгр) 3 раза в сутки у вентилятор-зависимых младенцев. Причем, ингаляции через спейсер (Babyhaler) после 2-3 месячного возраста оказались более эффективным, уменьшая гиперреактивность бронхов и улучшая легочную функцию (Kraemer, 1997).
Таким образом, можно сделать заключение, что на современном этапе стали появляться высокоэффективные, но пока недостаточно изученные методы доставки в различные отделы легких недоношенного младенца, лекарственных препаратов, обходя их системное действие.

Лекарственные препараты, используемые для аэрозоль-терапии
В лечебном процессе преобладают несколько групп лекарственных форм и препаратов разрешенных к применению у новорожденных, а именно:
- Солевые растворы (хлорид натрия, хлорид калия и др.);
- Щелочные растворы (бикарбонат натрия);
- Фитоингаляции (травяные сборы: ромашка, шалфей, мать-и-мачеха);
- Муколитики (амброксол, мукосольван, ацетилцистеин, трипсин и др.);
- Бронхолитики:
         неспецифические ß-2 адреномиметики (изопротеренол),
        специфические ß-2 адреномиметики (сальбутамол, фенотерол),
        блокаторы М-холинорецепторов (атропин, ипратропиума бромид),
        метилксантины (эуфиллин, теофиллин, кофеин).
- Глюкокортикоиды (беклометазон, дексаметазон);
- Салуретики (фуросемид);
- Противоаллергические препараты (кромоглициевая кислота).
Ингаляции в основу которых входит бикарбонат натрия в настоящее время используется при различных остаточных проявлениях в легких у доношенных новорожденных в период реконвалесценции после перенесенной бронхопневмонии. Физиологический раствор натрия хлорида является основой всех жидкостных ингаляций с лекарственными препаратами. Эффективность фитоингаляций особенно у новорожденных детей, наверное, должна являться только поводом для ненаучного рассуждения, поэтому данный метод следует опустить. Муколитические лекарственные средства в виде ингаляций начали применяться достаточно давно, однако их неэффективность в этой доставке была доказана еще в 1990 году. К тому же роль муколитиков в терапии и комплексе лечебных мероприятий при БЛД остается сомнительной (Salmon B, 1990).

Группа бронхолитических препаратов
ХЗЛ имеют мультифакторную этиологию развития. Одним из факторов является повреждение мелких бронхов и других воздухоносных путей, приводящее к мышечной гипертрофии и в связи с этим бронхоконстрикции (см. рис.5).

Рис.5. Разрез бронха мелкого порядка при БЛД у недоношенного ребенка.

Бронходилятаторы (БД) имеют потенциальный эффект снимать такое состояние и доказано повышать комплайнс (Cdin), воздушный объем (VT) и легочную резистентность (Rrs).
Ng GYT, da Silva O, Ohlsson в кокрейновском обзоре 2003 года оценили эффективность БД, как профилактического средства ХЗЛ и других осложнений неонатального периода. Рондамизированные контролируемые клинические исследования по БД, отбирались по очень строгим критериям:
- назначение БД в ингаляциях не позднее 14 дней от рождения,
- рандомизация с плацебо, MDI, джет-небулайзером, оральным и парентеральным введением БД-препаратов.
Оценивались длительность дней ИВЛ, кислородотерапии, наличие PDA, эмфиземы, пневмоторакса, ВЖК, НЭК, сепсиса и побочных эффектов БД. Были получены недостаточные данные роли БД для профилактики ХЗЛ, но отмечено, что БД все-таки могут снижать сужение воздухоносных путей вследствие из гипертрофии (Ng GYT, 2003).
Следует подчеркнуть, что все бронходилятаторы имеют ряд побочных эффектов, особенно это ярко проявляется у новорожденных.
Побочные эффекты ß-2 адреномиметиков следующие: гипокалиемия гипергликемия, тахикардия, сердечная аритмия, гипертония, тремор (Davis, 1990; Farrell, 1997; Sveet, 2000). Но найдено одно проспективное исследование показавшее отсутствие кардиотоксического эффекта при длительных ингаляциях альбутерола для купирования бронхоспазма, причем измеряемый в исследовании уровень креатининфосфокиназы оставался в пределах нормы (>250 IU/L) (Katz, 1993).
Как было уже отмечено, антихолинергическим эффектом в ингаляциях обладают ипратропиума бромид и атропин, причем последний плохо абсорбируется и поэтому практически не применяется в ингаляциях. Однако, существует побочные эффекты и у этой группы препаратов - это тахикардия, снижение моторики кишечника и секреторной функции легких, тремор (Davis, 1990). При лечении метилксантинами чаще всего регистрируется тахикардия, артериальная гипертензия, диарея, усиление мозгового кровотока (Davis, 1990; Farrell, 1997; Sweet, 2000). Но, несмотря на это, БД продолжают оставаться жизненноважными препаратами при лечении ХЗЛ у новорожденных и детей более старшего возраста.
Бронходилятаторы могут назначаться перорально, парентерально и ингаляционно, через небулайзер и через спейсер при помощи дозирующего ингалятора.
Небольшое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в США по сравнению действия сальбутамола и ипратропиума бромида у вентилятор-зависимых новорожденных с ХЗЛ еще в 1987 году показало их одинаковую эффективность, как бронходилятаторов, контролируя Rrs и Cdin увеличивающихся в среднем на 22±4% от исходных показателей. Плацебо был физраствор, который не показал какого-либо бронходилятационного эффекта. Поэтому авторы предлагали использовать данные препараты для снятия приступов бронхоконстрикции у новорожденных на ИВЛ (Wilkie,1987).
Другое исследование через 3 года в Канаде доказало эффективность ипратропиума бромида в дозе 175 мг в сочетании 0,04 мг сальбутамола. Причем Rrs и Cdin через 1 час после ингаляций увеличиваются максимально на 26±6%, а эффект продолжает сохраняться до 4 часов. По отдельности, данные препараты имеют меньший эффект и меньшую длительность действия (Brundage, 1990).
Существует доказанное подтверждение, что бронходилятаторы эффективны так же у вентилятор-зависимых недоношенных с РДС. Рондамизированное исследование эффективности однократной дозы сальбутамола (400мкгр), ипратропиума бромида (72мкгр), и плацебо (4 инг.) через MDI проведено у 10 младенцев с РДС на ИВЛ, со средним весом при рождения 800гр. в возрасте 7 суток. Было отмечено, что индекс вентиляционный эффективности (VEI) регистрированный через 30 минут после ингаляции увеличивался после сальбутамола и ипратропиума бромида на 20% и 23% соответственно, однако артериально-альвеолярный градиент по кислороду (A-aDO2) оставался неизмененным на всем протяжении исследования. Следует считать, что применение данных препаратов в ингаляциях имеет полезные кратковременные эффекты у вентилятор-зависимых недоношенных с РДС. Но авторы предлагают в дальнейшем разработать дозировку и частоту назначения данных препаратов (Lee, 1994).
Таким образом следует заключить, что препараты так эффективно работающие при купировании бронхоконстрикции должны обязательно применяться не только при развившейся БЛД, но также входить в схему лечебно-профилактической помощи при этом заболевании. Для этого потребуются дальнейшие клинические исследования роли сальбутамола и других бронходилятаторов для профилактики БЛД.

Глюкокортикоиды
Утверждается, что воспаление играет важную роль в патогенезе ХЗЛ, поэтому противовоспалительные свойства кортикостероидов достаточно привлекательны. Учитывая, что побочные эффекты системных гормонов велики, ингаляционная терапия этими препаратами должна являться полезной.
Проспективное исследование в Коннектикуте детей с БЛД со сбором катамнестических данных в течение 3-5 месяцев жизни, показал, что ингаляционный беклометазон назначавшийся в периоде новорожденности в дозе 25мкгр/кг/сутки улучшал легочную функцию, снижал рестриктивные изменения, уменьшал потребность в дополнительных калориях, стимулировал выработку IgG в первый месяц лечебных мероприятий. Однако, к 3-му месяцу, никакие положительные эффекты не были отмечены, хотя показатели Rrs и Cdin увеличивались на 25%. Длительные ингаляции беклометазона у детей с БЛД более эффективны и безопаснее, чем системная стероидная терапия обладающая имунносупресивным действием и тормозящая выработку фактора роста, поэтому должна считаться более предпочтительной (Cloutier, 1993).
Однако, проведенный обзор 8 рандомизированных клинических исследований недоношенных с низкой массой тела в первые 14 дней жизни получавшие ингаляционный беклометазон с целью профилактики БЛД не нашел достаточно объективных положительных эффектов (Shah V. et al., 2002). Но, есть доказательство того, что ингаляционная стероидная терапия назначенная недоношенным новорожденным для профилактики БЛД, уменьшает потребность в системных кортикостероидах, что по своей сути может предполагать осязаемую долгосрочную пользу. Выделены два возможных объяснения недостатка демонстрируемой эффективности ингаляционных стероидов для предотвращения БЛД. Во-первых, ингаляционные стероиды могут быть неэффективными, а во-вторых, дозировка, тип самого препарата и метод его доставки может быть не оптимальным. Таким образом авторы обзора заключают, что необходимо изучать эффект других методов доставки ингаляционных лекарственных препаратов, специфику этих медикаментов. Возможно, что в ближайшем будущем терапевтический эффект будет продемонстрирован.
Другой обзор Shah S., et al, продемонстрировал эффективность лечебных мероприятий ингаляционных и системных кортикостероидов при уже развивающемся БЛД. Квази-рандомизированные клинические исследования проводились на такой же когорте недоношенных младенцев менее 1500гр. и менее 32 недель гестации, если сохранялась зависимость от вентилятора, но уже после 14 дней жизни.
Данный обзор не обнаружил преимущества между данными видами терапевтической доставки препарата, поэтому ни та не другая методика не может рекомендоваться как стандартный протокол лечения вентилятор-зависимых новорожденных. Но, авторы оптимистически заключают, что при появлении улучшенной модели небулайзера, который сможет доставлять аэрозоль в нижние отделы респираторного тракта вплоть до альвеол, даст полезные клинические эффекты, не увеличивая побочные эффекты системного действия.

Фуросемид
Более 10 лет назад, исследования пациентов с бронхиальной астмой, которым проводились ингаляции фуросемида, продемонстрировали, что данная методика тормозит бронхоконстрикцию. Авторы исследования построили на этом гипотезу, заключающуюся в том, что ингаляция фуросемида улучшит легочную механику младенцев с BPD и предохранит их от системных осложнений парентерального фуросемида (Aufricht, 1993).
В 1994 году были исследованы эффекты 0.1 mg, 0.25 mg, 0.50 mg, и 1.0 мг/кг ингаляций фуросемида через небулайзер на легочную функцию недоношенных с БЛД находящихся на ИВЛ. Только доза 1.0 mg/кг улучшала Cdin на 51% через 2 часа после ингаляции, Rrs на 28% через 1 час, и VT на 43% через 1 час. Начало улучшения наблюдалось уже через 30 минут и сохранялось в течении 4 часов, без системного диуретического эффекта (Rastogi, 1994). Однако, в 1997 году рондамизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проведенное в Лос-Анджелесе доказало не эффективность назначения 1мг\кг фуросемида в ингаляциях у вентилятор-зависимых более 21 суток жизни новорожденных, так как они не улучшают механику легких (Kugelman, 1997).
Поэтому целью кокрейновского обзора (Brion L.P. et alt, 2003), явилось доказательство преимуществ у новорожденных с ХЗЛ ингаляционного фуросемида против системного, а также выявление краткосрочных и положительных долгосрочных эффектов небулайзерной терапии фуросемидом при БЛД у недоношенных до 36 недели постконцептуального периода.
Выделены потенциальные токсические эффекты системных диуретиков:
- гиповолемия и вследствие этого нефротоксический эффект;
- гипонатриемия, гипокалемия, гипохлоремия, гиперурикемия, метаболический алколоз;
- гиперкальцемия, приводящая к нефролитиазу, нефрокальцинозу и деминерализации костей;
- гипофосфатемия и как следствие остеопения;
- повышение сброса по PDA;
- холелитиаз;
- ототоксический эффект у недоношенных младенцев
Патогенетическое обоснование аэрозольной терапии диуретиками недоношенных при ХЗЛ, теоретически должно реализовывать три крупные проблемы в улучшении легочной динамики:
1. Непосредственное диуретическое действие - реабсорбция легочной жидкости.
2. Купирование бронхоспазма у новорожденных с гиперреактивностью бронхов.
3. Опосредованное диуретическое действие - выведение внеклеточной жидкости при отеке легких.
Первые два механизма возможно могут улучшать легочную механику, а третий механизм не получает системного действия тем самым профилактируя от вторичных побочных эффектов (Brion, 1999)
Был проведен обзор 8 исследований. Большинство из них проводили краткосрочную оценку легочной функции после проведенной терапии. Учет же длительности ИВЛ и кислородотерапии, а также подсчет объема препарата доставленного в легкие, не проводился. Из всех 8 исследований у детей с задержкой на ИВЛ более 21 суток жизни, только в 5 был показан незначительный положительный, но краткосрочный эффект селективного действия препарата, заключающийся в улучшении на 1-2 часа легочной функции, Cdin в среднем на 10% и VT на 20-25%%, по сравнению с системным. Долгосрочного эффекта у детей с БЛД выявлено не было. Так же не было показана роль повышенных доз назначаемых в ингаляциях с 1мг\кг до 2мг\кг. Все исследования не показали актуальности доставки фуросемида в дистальные отделы воздухоносных путей, они были сфокусированы на патофизиологические параметры, легочную механику, однако потенциальные положительные эффекты отсутствия системного действия проведены не были. Таким образом, авторы обзора заключают, что вопрос о применении фуросемида в ингаляциях следует оставить открытым. Потребуются большие мультицентровые двойные слепые исследования с целью достоверного выявления эффективности ингаляционного фуросемида, как средства лечебно-профилактической помощи при БЛД, его влияния на дистальные отделы легких, и отдаленных результатов его эффективности у вентилятор-зависимых и\или кислородо-зависимых новорожденных.

Кромоглициевая кислота
Как уже отмечалось, ХЗЛ чаще возникает у недоношенных менее 37 недель гестации младенцев имеющие мультифакторную этиологию в которой воспаление играет одну из важных ролей. Кромоглициевая кислота (кромолин натрия) является клеточным стабилизатором, тормозящим нейтрофильную активизацию и нейтрофильный хемотаксис. Следовательно возможно, что этот препарат может играть ведущую роль в предотвращении ХЗЛ. Кокрейновский обзор, проведенный в 2001 году группой канадских исследователей показывает, что профилактическое назначение кромогликата у новорожденных с тенденцией к ХЗЛ подтверждения не получило. Данное лекарственное средство не должно использоваться рутинно для этих целей (Ng G.Y. et al., 2001).

Заключение
- Новые разработки ингаляционной техники с середины 90-х годов 20 века, значительно улучшили эффективность не только дозировочных ингаляторов, но и продолжают находить пути совершенствования струйных небулайзеров.
- На современном этапе только три лекарственных препарата и их комбинации должны быть актуальны, и применяться у новорожденных в ингаляционной форме вследствие их системного побочного действия. К ним относится: альбутерол + ипратропиума бромид, беклометазон, фуросемид.
- Для ингаляций у новорожденных предпочтение следует отдавать джет-небулайзеру, а на ранних этапах, дозирующему ингалятору подключенному в дыхательный контур при помощи спейсера, на этапах реконвалесценции эффективность последнего возрастает при использовании аэрочамбера.
- Для введения бронходилятаторов, следует пользоваться бронхиальным небулайзером фирмы "Intersurgical" Cirrus™, а для введения салуретика и стероидов, необходим альвеолярный небулайзер Micro Cirrus™.
- В дальнейших научных исследованиях в дополнении к улучшению характеристик аэрозоля, важное значение должны иметь параметры вентиляции и морфология воздухоносных путей в образцах депонирования. - Для клинического эффекта, важно разрабатывать более эффективные ингаляционные устройства, которые должны быть оценены для использования на уровне различных возрастных групп. Эти устройства должны быть портативными, дешевыми, легки и быстры в использовании, совместимы со всеми медикаментами.

Литература
1. Amirav I, Balanov I, Gorenberg M, Groshar D, Luder AS. Nebuliser hood compared to mask in wheezy infants: aerosol therapy without tears! // Israel, Safed. Arch Dis Child. -2003. -V.88. -N.8. -P.719-723.
2. Amirav I, Balanov I, Gorenberg M, Luder AS, Newhouse MT, Groshar D. Beta-agonist aerosol distribution in respiratory syncytial virus bronchiolitis in infants. // Israel, Safed. J Nucl Med. -2002. -V.43. -N.4. -P.487-491.
3. Brion LP, Primhak RA, Yong W. Aerosolized diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease // Cochrane review in The Cochrane Library 2003, Issue 3. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/brion6/brion.htm
4. Brundage KL, Mohsini KG, Froese AB. Bronchodilator response to ipratropium bromide in infants with bronchopulmonary dysplasia. // Canada, Am Rev Respir Dis. -1990. -V.142. -N.5. -P.1137-1142.
5. Cloutier MM. Nebulized steroid therapy in bronchopulmonary dysplasia. // USA, Connecticut, Farmington. Pediatr Pulmonol. -1993. -V.15. -N.2. -P.111-116.
6. Duarte AG, Momii K, Bidani A. Bronchodilator therapy with metered-dose inhaler and spacer versus nebulizer in mechanically ventilated patients: comparison of magnitude and duration of response. // USA, Texas, Galveston. Respir Care. -2000. -V.45. -N.7. -P.817-23.
7. Fok TF, Lam K, Ng PC, Leung TF, So HK, Cheung KL, Wong W. Delivery of salbutamol to nonventilated preterm infants by metered-dose inhaler, jet nebulizer, and ultrasonic nebulizer. // Hong Kong, Shatin. Eur Respir J. -1998. -V.12. -N.1. -P.159-164.
8. Fok TF, Monkman S, Dolovich M, Gray S, Coates G, Paes B, Rashid F, Newhouse M, Kirpalani H. Efficiency of aerosol medication delivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer in infants with bronchopulmonary dysplasia. // Canada, Ontario, Hamilton. Pediatr Pulmonol. -1996. -V.21. -N.5. -P.301-309.
9. Fok T, Al-Essa M, Monkman S, Dolovich M, Coates G, Bowen B, Kirpalani H. Pulmonary deposition of salbutamol aerosol delivered by metered dose inhaler, jet nebulizer and ultrasonic nebulizer in mechanically ventilated rabbits. Pediatr Res. -1997. -V.42. -P.721-727.
10. Gappa M, Gartner M, Poets CF, von der Hardt H. Effects of salbutamol delivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer on dynamic lung mechanics in very preterm infants with chronic lung disease. // Germany, Hannover. Pediatr Pulmonol. -1997. -V.23. -N.6. -P.442-448.
11. Katz RW, Kelly HW, Crowley MR, Grad R, McWilliams BC, Murphy SJ. Safety of continuous nebulized albuterol for bronchospasm in infants and children. // New Mexico, Albuquerque. Pediatrics. -1993. -V.92. -N.5. -P.666-669.
12. Kraemer R, Graf Bigler U, Casaulta Aebischer C, Weder M, Birrer P. Clinical and physiological improvement after inhalation of low-dose beclomethasone dipropionate and salbutamol in wheezy infants. // Switzerland, Berne. Respiration. -1997. -V.64. -N.5. -P.342-349.
13. Kugelman A., Durand M., Garg M. Pulmonary Effect of Inhaled Furosemide in Ventilated Infants With Severe Bronchopulmonary Dysplasia // California, Los Angeles. Pediatrics. -1997 -V.99 -N.1 -P.71-75.
14. Lee H, Arnon S, Silverman M. Bronchodilator aerosol administered by metered dose inhaler and spacer in subacute neonatal respiratory distress syndrome. // London. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -1994. -V.70. -N3. -P.218-222.
15. Lugo RA, Keenan J, Salyer JW. Accumulation of CO(2) in reservoir devices during simulated neonatal mechanical ventilation. // USA, Utah. Pediatr Pulmonol. -2000. -V.30. -N.6. -P.470-475.
16. Ng GY, Ohlsson A. Cromolyn sodium for the prevention of chronic lung disease in preterm infants. Ontario, Canada. Cochrane Database Syst Rev. -2001. -V.2. -CD003059.
17. Ng GYT, da Silva O, Ohlsson A Bronchodilators for the prevention and treatment of chronic lung disease in preterm infants. // Cochrane review in The Cochrane Library 2003, Issue 3. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/Ng4/ng.htm
18. Parkes SN, Bersten AD. Aerosol kinetics and bronchodilator efficacy during continuous positive airway pressure delivered by face mask. // South Australia. Thorax. -1997. -V.52. -N.2. -P.171-175.
19. Rastogi A, Luayon M, Ajayi OA. Nebulized furosemide in infants with bronchopulmonary dysplasia. // Chicago, Illinois 60612. J Pediatr. -1994. -V.125. -N.6. -Pt.1. -P.976-979.
20. Salmon B, Wilson NM, Silverman M. How much aerosol reaches the lungs of wheezy infants and toddlers? London, Hammersmith Hospital. Arch Dis Child. -1990. -V.65. -N.4. -P.401-403.
21. Shah SS, Ohlsson A, Halliday H, Shah VS. Inhaled versus systemic corticosteroids for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm infants. // Cochrane review in The Cochrane Library 2003, Issue 3. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/Shah8/Shah.htm
22. Shah V, Ohlsson A, Halliday HL, Dunn MS. Early administration of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. // Cochrane review in The Cochrane Library 2003, Issue 3. http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/shah2/shah.htm
23. Sheikh S, Castile R, Hayes J, McCoy K, Eid N. Assessing bronchodilator responsiveness in infants using partial expiratory flow-volume curves. // USA, Columbus, Ohio. Pediatr Pulmonol. -2003. -V.36. -P.196-201.
24. Wildhaber JH. Aerosol therapy. // Australia. Schweiz Med Wochenschr. -1998. -V.128. -N.33. -P.1223-1228.
25. Wilkie RA, Bryan MH. Effect of bronchodilators on airway resistance in ventilator-dependent neonates with chronic lung disease. // J Pediatr. -1987. -V.111. -N.2. -P.278-282.

Сокращения
A-aDO2 - артериально-альвеолярный градиент по кислороду,
Cdin - комплайнс,
CPAP - спонтанное дыхание под положительным давлением,
НОТ (High Output Top) - открытая вентиляционная система,
jet-nebulized - струйный небулайзер,
MDI (metered-dose inhaler) - дозирующий ингалятор,
NCPAP - назальный CPAP,
PDA - функционирующий артериальный проток,
PEF и PIF - пиковый расход воздуха на вдохе и на выдохе,
Rrs (respiratory system resistance) - легочная резистентность,
VEI - индекс вентиляционный эффективности,
VLBW (very low birth weight) - очень низкая масса тела,
VT - воздушный объем,
БД - бронходилятаторы,
БЛД (BPD) - бронхолегочная дисплазия,
ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние,
ИВЛ (IMV) - искусственная вентиляция легких,
НЭК - некротизирующий энтероколит,
РДС - респираторный дистресс-синдром,
ХЗЛ (CLD) - хроническое заболевание легких.

   Медицина Rambler's Top100

© Medico.Ru, 2002