main page

 

 
Научные публикации

Archives de pediatrie/ 12 (2005) 585-593

Diagnostic et traitement de l'osteoporose juvenile
R. Cimaz, S. Guez
Диагностика и лечение ювенильного остеопороза

Сокращенный перевод - Ю.М.Богданов, Л.А.Зубов, г.Архангельск

1. Введение

Остеопороз - это генерализованное поражение скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушениями микроархитектуры костной ткани, и ответственной за ломкость костей и, соответственно, за риск переломов . Остеопороз таким образом определяется как утратой матрикса, так и минеральных составных кости. Возникающие как следствие переломы со своей морбидностью и смертностью представляют существенную проблему общественному здоровью, не только из-за поражения индивидуумов, но затрагивая также их семьи и общество в целом. Болезнь сегодня может быть предупреждена благодаря лучшему пониманию ее причин и новым методам диагностики. Оптимизация здоровья кости должна учитываться на протяжении всей жизни, и в равной степени как у женщин, так у мужчин.

2. Пик достижения костной массы и факторы, на него влияющие

Все лица, не достигшие оптимальной костной массы в детстве или подростковом периоде, пребывают под значительным риском развития остеопороза, так как формирование костной ткани начинается в детстве, достигая своего пика к третьему десятилетию жизни, и затем претерпевает непреодолимое снижение. Важно, чтобы педиатр был насторожен в этом направлении.

Генетика играет важную роль в детерминизме остеопороза. Многие работы, из таковых проведенные на молодых людях показали, что наибольшая часть (75-85%) минеральной плотности костей у взрослого предопределена генетически. Распространенность остеопороза и переломов, возникающих как следствие этого, варьирует в зависимости от пола и расы. Наибольшая часть информации по остеопорозу происходит из работ проведенных на взрослых белых женщинах, но люди всех рас, мужчины женщины и дети также могут быть им поражены. Факторами риска низкой минеральной плотности костей являются женский пол, пожилой возраст, дефицит эстрогена, семейные прецеденты остеопороза, белая раса, вес ниже нормы. Роль некоторых генотипов, как таковых относящихся к рецепторам витамина D и кальцитонина, еще следует изучить.

Рост кости происходит в основном в детстве и подростковом периоде, а накопление костной массы завершается только на третей декаде жизни. Индивидуумы достигающие повышенного уровня костной массы имеют преимущества по отношению к другим, так как они лучше противостоят постоянному снижению плотности костной ткани связанной с возрастом, с заболеваниями и понижением уровня половых гормонов.

Детство, кроме того, - это критический возраст формирования хороших привычек жизни, как в отношении общего здоровья, так и такового кости. Установленный режим, максимальные поступления кальция, белков и калорий являются основными для хорошего развития костной ткани. Также следует подчеркнуть базовую роль поступления витамина D, которое не всегда оптимально в педиатрической популяции. Многие работы показали, что регулярная физическая активность в молодом возрасте оказывает благоприятный эффект на минеральную плотность костей способствуя достижения более высокого пика массы костной ткани. Физические упражнения у взрослого также полезны для хорошего здоровья костной ткани, так как они увеличивают массу и силу мышц. И, наконец, половые гормоны в пубератате ощутимо увеличивают пик костной массы и качество скелета. У подростков и молодых женщин выработка эстрогенов незаменима для поддержания костной массы, а снижение их выработки в менопаузе оказывается главной причиной остеопороза в третьем возрасте. У мальчиков патологическая задержка пубертата является фактором риска снижения костной массы, а гипогонадизм взрослого вызывает и остеопороз. Гормон роста (GH) и его медиатор IGF-I также играют важную роль в наборе и поддержании костной массы.

3. Диагностика остеопороза

3.1. Абсорбциометрия бифотонная

Диагноз ювенильного остеопороза основан на клинике (анамнез и обследование), радиологическом обследовании и лабораторных данных. Анализ крови может выявить причину вторичного остеопороза, тогда как определение маркеров костного ремоделирования не позволяет подтвердить диагноз остеопороза (польза от них заключается в основном в отслеживании проводимого лечения). Радиологические методы, применяемые для измерения минеральной плотности кости, представлены на таблице 1. Радиологический стандарт не достаточно чувствителен, и многие новые методы сегодня находят применение. Среди методов оценки костной массы биофотонная абсорбциометрия с применением лучей Х (DXA или Dual X-ray Absorptiometry), представляется наиболее чувствительным, более быстрым и более точным с небольшим уровнем облучения. Измерение основано на ослаблении пучка фотонов костью. Обычно измерение минеральной костной плотности производится на уровне бедра или позвоночника (позвонки L2-L4). Именно на уровне шейки бедра кортикальная составляющая кости наиболее значительна, тогда как на уровне позвоночника преобладает трабекулярная составляющая.


В попытке стандартизировать результаты их выражают в зависимости от отклонения от средних значений нормы соответствующим характеристикам объекта, выражая в Т- или Z-баллах. Z-балловая оценка представляет отклонение между измерением соответствующим пациенту и средним значением типу отклонения соответствующей изучаемой популяции. Референтное значение дается в зависимости от возрасте изучаемого. Z-балловая шкала очень удобна для оценки костной плотности у детей. У взрослых более полезна Т-балловая шкала; она отличается от Z-балловой шкалы определением референтной популяции, состоящей из молодых взрослых людей (20-30 лет), одного пола, представляющих максимум костной массы.
Всемирная Организация Здравоохранения предложила классифицировать ступени снижения костной массы на различных уровнях:
· Уровень 1, нормальная костная масса , минеральная плотность кости отличается менее, чем на один тип-отклонения от среднего референтного значения (Т-балл выше - 1) ;
· Уровень 2 : слабая костная масса (остеопения) оценка по Т-балловой шкале между 1 и 2,5 ;
· Уровень 3 : остеопороз, Т-балл менее 2,5.

Во всяком случае необходимо отметить, что классификация ВОЗ не применима для детского возраста, где должна применяться баллы Z, а не баллы Т. Кроме того, связь между минеральной плотностью костей и переломами не будучи установленной у детей, не позволяет ставить диагноз остеопороза на основании одних дензитометрических критериев. Также по согласованию с международным обществом клинической дензитометрии предлагается использовать формулировку "низкая минеральная плотность кости для хронологического возраста" при наличии Z-баллов < - 2,0. Также уточним, что Z-баллы должны интерпретироваться в отношении контрольной хорошо изученной популяции с учетом возраста и пола.

Минеральная плотность кости должна оцениваться периодически у лиц получающих хроническое лечение кортикоидами или с наличием факторов риска.

3.2. Другие методы

3.2.1. Ультразвук
Также существуют иные методы, а именно таковые основанные на применении ультразвука, которые в настоящее время находятся в стадии разработки. Эти методы хорошо подходят для исследований, так как различные предложенные аппараты менее дороги и громоздки, чем таковые бифотонической абсорбциометрии. Принцип их действия состоит на изменении трансмиссии ультразвука минерализованной костью, и измерении в основном проводимом на уровне calcaneum или фаланг. Можно измерить ослабление интенсивности ультразвуковых волн или скорость продвижения ультразвука. Получаемые результаты еще не утверждены, но по смыслу схожи с таковыми бифотонной абсорбциометрии. Множественные педиатрические работы позволили построить референтную кривую для здоровых лиц и наша группа проследила больных пораженных воспалительным хроническим ревматизмом с помощью этого метода.

3.2.2. Количественная томодензитометрия (quantitative computerized tomodensimetry, или QCT)
Она представляет применение классической томодензитометрии (сканнирования) снабженной органом эталонирования. Измерения в основном проводятся на уровне позвоночника по отношению к референтным значениям рассчитанных в зависимости от возраста обследуемого. Применяется выражение в Z-баллах и Т-баллах как и для бифотонической абсорбциометрии. Одним из преимуществ этого метода является возможность изучать истинную плотность позвонков рассчитывая их объем, а не только поверхность. В то же время репродуцируемость более слабая (отсутствие автоматики), стоимость обследования более высока и доза облучения несколько превышает таковую при бифотонной абсорбциометрии.

3.2.3. Маркеры костного ремоделирования
Кость пребывает в постоянном обновлении и это "костное ремоделирование" является результатом противопонаправленных действий остеокластов (резорбция) и остеобластов (формирование). Существует возможность измерить интенсивность этих двух феноменов путем определения появления в крови urines, веществ возникающих в результате образования или деградации кости, или измерением активности энзимов, участвующих в этих двух феноменах. "Биохимические" маркеры, вызывающие наибольший интерес сегодня, представлены в таблице 2. Следует подчеркнуть тот факт, что эти биохимические параметры не применяются в диагностике остеопороза, но они могут использоваться при наблюдении за пациентами особенно во время медицинского лечения.

Костные маркеры могут оказаться полезными у детей, признавая при этом, что они представляют проблемы интерпретации специфичные для педиатрии. Фактически же многие факторы оказывают влияние на их уровень в крови, особенно хронологический возраст и костный возраст, стадия пубертата, скорость роста, поступление минералов, гормональная регуляция и состояние питания. Отсюда их применение, хотя и полезное при изучении метаболизма костей, не может в на стоящее время рекомендоваться для повседневной клинической практики в педиатрии. Биологические параметры костного ремоделирования эволюционируют параллельно с ростом и поступление костных минералов, но они лучше коррелируют с статуральным ростом, чем с увеличением минерализации костей. Костная метаболическая активность имеет большое значение у грудного ребенка и замедляется к возрасту три года. Затем величина костных маркеров остаются относительно стабильными в течение всего пубертата, затем они увеличиваются к началу половой зрелости. В связи со сдвигом пубертата, это увеличение происходит позднее у мальчиков, чем девочек, но оно более значительно и продолжается дольше. После пубертатного периода уровни прогрессивно снижаются до таковых значений у взрослого.

4. Причины остеопороза у детей
Остеопороз может быть примитивным (первичным) или вторичным. Примитивный остеопороз, не ассоциированный с другой патологией, может возникнуть в любом возрасте, как у мужчин, так и у женщин, но его обычно наблюдают у женщин в менопаузе.

4.1. Примитивные (первичные) формы

4.1.1. Незавершенный остеогенез
Незавершенный остеогенез - это синдром ломкости костей, связанный с мутациями генов кодирующих цепи альфа 1 и альфа 2 коллагена типа 1 вырабатываемого остеобластами. Это наследственное заболевание характеризующееся дефицитом выработки коллагена типа 1 или синтезом патологического коллагена. Основное костное конституциональное заболевание представлено двумя основными формами: формой раннего проявления, антенатального или неонатального, часто летальной; и формой постнатального проявления, включающей снижение костной массы, источника патологических переломов и деформации скелета. Генетическая передача осуществляется в основном аутосомально доминанатно, более редко аутосомально рецессивно, в зависимости от под-типа заболевания, но существует также и большое количество случаев в результате мутации de novo.

Клиническое проявление весьма вариабельно и признано четыре схематических типа заболевания. Тип 1 менее тяжелый : пораженные лица имеют нормальный рост, и переломы у них весьма редки до пубертата. Тип 2 включает переломы in utero с иногда внутриутробной смертью. Тип 3 характеризуется маленьким ростом и множественными переломами, которые вызывают тяжелые деформации. При 4 типе деформации и нанизм менее тяжелые. Тип 3 и 4 часто прогрессирующие формы и ассоциируют с хроническими болями. Два основных дифференциальных диагноза незавершенного остеогенеза: это насилие над ребенком в раннем детстве и идиопатический ювенильный остеопороз в старшем детском возрасте. Некоторые характерные черты, такие как семейные антецеденты незавершенного остеогенеза, синие склеры и аномалии зубов могут оказаться полезными в диагностике сомнительных случаев. Радиология может также принести пользу в выявлении именно наличия wormiens (вормовых косточек) на уровне черепа. Биологические исследования могут выявить повышения уровней сывороточной алкалиновой (щелочной) фосфатазы и мочевого гидрооксипролина, а также гиперкальциурии. Медицинское лечение основано на применении бифосфонатов (памидроната), в совокупности с ортопедическим лечением, кинезиотерапией и ортодонтическим.

4.1.2. Ювенильный идиопатический остеопороз
Это редкое заболевание (приблизительно 100 описанных случаев с 1965 года) часто начинающееся на уровне аксиального скелета. Обычно оно развивается между восемью и 14 годами жизни у здоровых лиц, часто непосредственно перед началом пубертата. Этиология неизвестна, ремиссия наступает через два четыре года после начала симптомов. Первыми симптомами часто оказываются боль на уровне поясничного отдела позвоночника с затруднениями при хотьбе. Радиографическое исследование может выявить переломы и уплотнения (оседания) позвонков и светлые метафизарные полосы на длинных костях. В большинстве случаев не показано никакого медицинского лечения, с учетом наступления спонтанного разрешения. Поддерживающее лечение должно защищать позвоночник во время симптоматического периода (корсеты, специфическая физическая активность и др). Деформации, как кифосколиоз, могут статься отдаленными последствиями.

4.2.Вторичные формы
Речь идет о последствиям медикаментозного лечения или заболеваний. Многочисленные патологии ассоциируют с остеопенией-остеопорозом и с увеличением риска переломов, особенно нефропатии, метаболические заболевания, гематологические, эндокринные, гастро-интестинальные, ревматологические и другие системные хронические заболевания. Пациенты, перенесшие пересадку органов, также имеют повышенный риск остеопороза, мультифакториального механизма (иммобилизация, медикаментозное лечение).

4.2.1. Причины, связанные с питанием
Среди причин связанных с питанием целиакия является типичным примером, где остеопороз обычно ассоциирует с существенным запаздыванием статуто-пондерального развития. Остеопороз связан с мальабсорбцией кальция, протеинов и витамина D. В этих случаях продолжительное наблюдение выявляет улучшение, но не полную нормализацию минеральную плотности костей после режима без глютена. Муковисцидоз и хронические воспалительные заболевания кишечника являются другими причинами патологии, ассоциированной с мальабсорбцией и остеопенией.

4.2.2. Воспалительные заболевания
Ювенильный идиопатический артрит (AJI) является хорошим примером вторичного остеопороза. Все работы показывают, что AJI ассоциируют в повышенном проценте случаев с пониженной минерализацией костей, лучше коррелирующей с активностью, нежели с длительностью заболевания и с терапевтическими мероприятиями, применяемыми в контроле за артритом, в частности кортикоидтерапия. У детей пораженных AJI остеопороз может быть локализованным или генерализованным. В первом случае поражения прилежат к пораженным суставам: гиперемия и местное воспаление вызывают накопление воспалительных клеток и увеличение выработки цитокинов, ответственных за снижение костной массы, чему способствует также снижение мобильности сустава вследствие воспаления. В случае генерализованного остеопороза этиология мультифакториальна. Важнейшими факторами риска являются продолжительность и активность заболевания, снижение массы тела, задержка пубертата, дефицит питания, снижение экспозиции к солнечным лучам и медикаментозное лечение. Кортикоиды и активность заболевания являются двумя наиболее значимыми факторами, с провоспалительными цитокинами способным вызывать снижение костной массы.

Диссеминированная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит и другие коннективиты (заболевания соединительной ткани) несут те же факторы риска, что и AJI, но часто при увеличенном приеме кортикостероидов. В случае волчанки, почечная недостаточность и гепаринотерапия (из-за риска тромбоза связанного с антифосфолипидными антителами) могут также играть главную роль в детерминизме вторичного остеопороза.

4.2.3. Терапия кортикоидами и метотрексат
Кортикоиды действуют на кость через множественные механизмы, как на формирование, так и на резорбцию костной ткани. Они снижают интестинальную абсорбцию и увеличивают потери кальция с мочой ; они вызывают гиперпаратироидизм и увеличение костной резорбции. Гиперпаратироидизм вторичный как патогенный механизм во всяком случае стал считаться причиной совсем недавно.

Активность остеобластов и дифференцировка их прекурсоров и, согласно результатов последних работ, уровни mRNA закодированные на выработку остеокальцина (маркер формирования кости) также снижаются при применении кортикоидов, что приводит к значительной потере костной массы. Кости человека леченного кортикоидами проявляют качественную и количественную утрату костной массы, при этом трабекулярная кость более чувствительна, чем кортикальные участки. Рахит (особенно, поясничной части позвоночника) является областью наиболее часто подверженной этому типу переломов. Утрата костной массы зависит от принимаемой дозы. Она больше в течение первых 6-12 месяцев лечения стероидами, стабилизируюсь в дальнейшем. Существует однако субъективная чувствительность, что означает что не все лица отвечают одинаково на одну и ту же дозу кортикоидов. Различия во введении также имеют значение, негативные воздействия на кость меньше если ежедневный прием осуществляется за один раз, или, если препарат принимается в альтернирующем режиме (через день).

Метотрексат, препарат выбора при полиартикулярных формах AJI, может также оказывать остеопеническое воздействие согласно данным экспериментальных исследований. Изучения in vivo во всяком случае показали, что это действие проявляется только при очень высоких дозах, при таковых применяемых в протоколах химиотерапии. Предварительные данные исследований детей пораженных AJI показывают, что при обычно применяемых дозировках этого препарата в ревматологии не оказывается никакого существенного эффекта на костную массу.

4.2.4. Иммобилизация
Остеопорозы, связанные с иммобилизацией, в основном касаются нейрологических или ортопедических заболеваний. Они могут аггравировать при хроническом лечении, например, антиконвульсантами.

4.2.5. Другие патологии
Среди нефропатий при хронической почечной недостаточности, которая приводит к ренальной остеодистрофии какой бы не была ее этиология, при остеопорозе прежде всего следует искать тубулопати. (классический тубулярный ацидоз)

Остеопорозы эндокринного происхождения преобладают при стероидных патологиях, синдроме Cushing или иатрогенном Cushing, вызываемом кортикоидной терапией. Остеопороз также часто встречается при синдроме Turner.

При талассемии остеопороз более тяжелый, чем при дрепаноцитозе. Губчатая кость при этом принимает характерный ретикулярный вид, связанный с медуллярной гиперплазией. Кортикальные участки кости истончены и часто отмечается нарушение метафизарного строения свода имеющего вид "poils de brosse" (щеточной щетины).

В таблице 3 представлена основная педиатрическая патология, ассоциирующая с вторичным остеопорозом, а также резюмирующие замечания по основным патогенетическим механизмам лежащих в основе.

5. Лечение

В настоящее время применяются различные препараты для лечения ювенильного остеопороза. Кальций, назначаемый в повышенных дозировках (1-2 г/в день) может уменьшить костные потери в менее тяжелых случаях и представляет весьма надежный метод лечения при малом количестве побочных эффектов. Метаболиты витамина D, такие как кальцитрол, увеличивают интестинальную абсорбцию кальция и благоприятствуют минерализации кости. Напомним, что недостаток (каренция) витамина D часто имеет место у детей и подростков, и следует дифференицровать лечение витамином D, которое не вызывает гиперкальциурии при назначении в физиологических дозировках, от лечения кальцитриолом значительно более активным, которое может привести к гиперкальциурии. Эстрогены применяются в педиатрии прежде всего при вторичных аменореях и при синдроме Turner.

Бифосфонаты являются синтетическими аналогами естественного пирофосфата, которые уменьшают резорбцию костей. В начале они применялись у людей в терапии болезни Paget. Недавно был открыт их механизм действия (индукция апоптоза остеобластов). Они могут назначаться орально (alendronate) или парентерально (pamidronate), но они очень плохо абсорбируются в кишечнике. В педиатрическом возрасте назначение бифософанатов ограничено прежде всего тем, что их молекулы задерживаются в костях на очень долгий период. Среди вторичных эффектов, гипокальциемия, редко симптоматическая, может отмечаться в течение дней после внутривенного введения памидроната.

Другие нежелательные эффекты (лихорадка, малэз, миальгии, воспалительный синдром) встречаются в основном при внутривенном введении памидроната. Лечение оральным путем могут вызвать нарушения со стороны пищеварения, вплоть до ульцераций пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки. Остеомаляция более не представляет проблемы с появлением новых бифосфанатов. У ребенка были описаны полосы метафизарного склероза и аномалии тубуляции видимые радиологически, но всегда исчезающие после отмены лечения.

В педиатрии остеопорозы, гиперкальциемии и эктопические кальцификации являются тремя основными состояниями, при которых применение бифосфанатов оказывается успешным, но иногда со слабым возвратом и без проведения контролированных исследований. Недавно были проведены более расширенные эксперименты, прежде всего при незавершенном остеогенезе и при некоторых коннективитах. Мультицентрическое итальянское исследование показало эффективность и толерантность алендроната при оральном применении (5 или 10 mg в день в течение года) в лечении остеопороза ассоцирующего с хроническими ювенильными воспалительными заболеваниями. Исследование проводилось на 43 ребенке (средний возраст : 12,9 лет) с коннективитами с тяжелым остеопорозом, и выявило благотворный эффект лечения на минеральную плотность костей (DMO) оцениваемую по DXA. Среднее увеличение DMO, выражаемое в баллах Z, по сравнению с исходным составляло 14,2+10% в группе получавшей лечение, тогда как никакого увеличения не отмечалось в контрольной группе (то же количество и те же заболевания, но без введения алендроната). Не отмечалось никаких новых переломов после начала лечения и препарат хорошо переносился.

6. Заключение

Остеопения детского и подросткового возраста должна диагностироваться педиатром, так как она может представлять существенный фактор риска перманентного дефицита костной массы во взрослом возрасте. В настоящее время имеются новые методы диагностики и, хотя существующее лечение более ограничено, чем для взрослых, тем не менее, сегодня существует возможность в тяжелых случаях применять бифосфанаты. Ранее диагностирование и лечение вторичной остеопении возможны с тех пор, как была принята идея, что остеопороз не является заболеванием только взрослых людей.


Rambler's Top100
© Medico.Ru, 2002-2005