main page

 

 
Научные публикации

E. Verspyck, L. Marpeau. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentaires.
Revue de la literature.

La revue de medecine interne, 26 (2005) 103-1-8

Тромбофилии и васкулярная патология плаценты

Сокращенный перевод - Ю.М.Богданов, г.Архангельск

1. Введение
 Вопрос "тромбофилия и беременность" стал недавно предметом консенсусной конференции, материалы которой были опубликованы в нашем журнале за сентябрь-октябрь 2003 года. Наш обзор литературы в основном посвящен фактической роли тромбофилии в возникновении определенных акушерских осложнений. Только сосудистая патология плаценты (PVP) определяемая преэклапсией, задержкой внутриктробного развития васкулярного происхождения, внутриутробной смертью плода, и плацентарной ретрогематомой рассматривается в этой статье. Повторные преждевременные роды первого триместра беременности и выкидыши менее 20 недель гестации сознательно исключены из обсуждения, так как они не являются частью акушерских осложнений, которые по определению являются более поздними (после второго триместра беременности). Задача нашей статьи изучить частоту связанную с PVP в различных подгруппах тромбофилии, уточнить фактическое влияние антикоагулятного лечения в предупреждении PVP в случае тромбофилии, и обсудить возможности целенаправленного выявления тромбофилии при появлении сосудистой патологии плаценты.
2. Синтез опубликованных исследований
Схематически можно различить три группы пациентов с тромбофилией: пациенты асимптоматические, но носители биологической аномалии ассоциирующей с тромбозом (биологическая тромбофилия = выявление в общей популяции), пациенты с личными прецедентами или семейными (семейное анкетирование) артериального или венозного тромбоза ассоциирующего с биологической аномалией, пациенты с антецедентами PVP ассоциирующими с биологической аномалией (клиническая акушерская тромбофилия).
2.1. Биологические тромбофилии (асимптоматические пациенты)
Проспективное исследование Lindqvist et al. систематически обследовало в начале беременности наличие или отсутствие резистентности к активированому протеину С (RPCA) у 2480 пациенток с целью выявления фактической связи между RPCA и васкулярной плацентарной или тромботической патологиями. У пациентов RPCA позитивных (270/2480, 11%) в отличие от RPCA негативных пациентов отмечались повышенный риск венозного тромбоза (антенатально и непосредственно постпартально), который возрастал в восемь раз, и существенное снижение риска постпартального кровотечения. Частота акушерских осложнений, ассоциирующих с PVP, не была существенно увеличена в группе пациентов RPCA позитивных. С точки зрения полученных результатов не существует данных оправдывающих практику системного выявления в популяции малого риска. Кроме того, единственное определение биологической тромбофилии не должно вызывать проведение антикоагулянтной профилактики во время беременности; при тромботическом риске расцениваемым как весьма малый у этих пациентов (1,1% тромбозов глубоких вен у RPCA положительных женщин в исследовании Lindqvist).
2.2. Клинические тромботические тромбофилии
SAPL имеет высокий риск акушерских осложнений и особенно для пациенток с антецедентами тромбоза. В нескольких опубликованных ретроспективных сериях у женщин с тромботическими тромбофилиями с SALP величина пре-эклампсии составляла от 6 до 41%, отставание внутриутробного роста от 0 до 33% , внутриутробной смерти плода от 0 до 35%, фетальные страдания 33-60% , вызванная недоношенность 33-85% .
Наследственные тромботические тромбофилии кажется связаны и с риском PVP, но к сожалению, очень мало работ опубликовано до сего дня. EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia) ретроспективно изучала величину выкидышей (потери плодов происшедшие до 28 недели гестации) у 571 пациентки пораженных наследственными тромбофилиями (дефицит антитромбина, протеина С и S и мутация Leiden фактора V) ; пациентки контрольной группы (temoins appariees) были партнерами мужчин тромбофилов из того же европейского регистра (n= 395). На основании этого исследования глобальный риск увеличивал в 3,6 раза внутриутробную смерть плода у беременных с тромбофилией женщин ; этот же риск возрастал в 14,3 раза, если у одного и того же пациента сосуществовало несколько биологических аномалий. В другом исследовании было показано, что глобальный риск поздних выкидышей (после 13 недели гестации) увеличивался в 2,3 раза или внутриутробной смерти плода (после 24 недель гестации) в случае мутации Leiden фактора V у асимптоматичного родителя выявленного на основании семейного анкетирования.
И наконец, единственное выявление антецедента тромбоза, независимо от наличия или отсутствия биологических аномалий ассоциирующих с тромбозом, могло бы вызывать увеличение риска пре-эклампсии и гипертонии беременности.
И в заключении, пациенты с тромботической тромбофилией находятся во время беременности под двойным риском акушерских и тромботических осложнений. Расчет дополнительного риска PVP остается трудным в настоящее время и особенно в случае наследственной тромботической тромбофилии.
2.3. Акушерские тромбофилии
Этот раздел посвящен определению существует ли ассоциация между биологическими аномалиями повышенного тромбоза и проявлениями PVP.
2.3.1. Тромбофилии и поздние выкидыши
Большинство исследований указывает на увеличение преобладания биологических аномалий ассоциированных с тромбозом в случае беременности осложненной поздним выкидышем (после второго триместра беременности) или внутриутробной смертью плода (через 22 недели аменореи). Эти исследования недавно подверглись мета-анализу, который показал существенное увеличение мутации Leiden фактора V (Odds Ratio (OD) 3,26 в доверительном интервале (IC) 95% (1,82-5,83), мутации 20210 А гена протромбина (OR 2,3 IC 95% (1,09-4,87) и дефицита протеина S (OR 7,39 IC 95% (1,28-42-83) в случае выкидыша после 19 недели гестации. Результаты этого мета-анализа прочно связаны с таковыми французского исследования (NOHA) de Cris JC et al., который замечателен по многим позициям. Это наиболее крупное исследование опубликованное по этому вопросу включавшего последовательно 232 пациента с антецедентами необъяснимого выкидыша при сроке более 22 недель. Каждый больной пациент сравнивался с 2 пациентами свидетелями с учетом возраста и родов ; в общем 464 свидетеля. Пациенты и их пары были протестированы на совокупность биологических аномалий ассоциирующих с тромбозом. RPCA [OR 6,9 IC 95% (2,5-19), p=0,0002)], антикардиолипиновые антитела IgG [OR 9,8 IC 95% (2.8-33), p=0,0003] прочно ассоциировали и в мультивариантном анализе поздних выкидышей, так как они были выделены только у матерей. Кроме того, частота этих биологических аномалий оказалась более увеличенной у пациентов с по меньшей мере двумя поздними выкидышами по сравнению с пациентами только с одним антецедентом. И наконец, плацентарные поражения по ишемическому типу более часто выявлялись у больных пациентов с наличием биологической аномалии ассоциированной с тромбозом.
2.3.2. Тромбофилии и пре-эклампсии
Клиническая акушерская тромбофилия в домэне пре-эклампсии также в значительной степени документируется в течение нескольких лет. Первые опубликованные исследования показали прочную ассоциацию между наследственной тромбофилией и пре-эклампсией с относительными слабыми рисками порядка 2-3. Затем многочисленные более современные исследования выявили отрицательные результаты. Эта несогласованность результатов фактически связана с множественными факторами зависящими от методологического качества исследований, изучаемой популяции и особенно критериев включения. Тем не менее, из совокупности этих исследований выявляется возможная ассоциация между тяжелой пре-эклампсией и мутацией Leiden фактора V. Ни одно исследование не описывало существенной связи между Leiden фактора V определяемой у новорожденного и пре-эклампсией развившейся у матери. Была выявлена существенная ассоциация между пре-эклампсией и гипергомоцистеинемией у матери [OR 20,9 OC 95% (3,6-121,6)] в обзоре литературы Ray JG et al. Нет уверенности в том, что гипергомоцистеинемия матери является по происхождению пре-экламптической, но скорее она является свидетельством васкулярной плацентарной недостаточности. Ретроспективное исследование Anna R et al. также показало, что уровни гомоцистеина были сравнимы с 16 неделей гестации в группе пациентов, беременность которых эволюционировала в пре-эклампсию и группой контроля, где беременности развивались нормально. Именно в этих группах пациентов на третьем триместре беременности было выявлено существенное увеличение уровней гомоцистеина у женщин в пре-эклампсии по сравнению с контрольной группой без пре-эклампсии. Прогрессивное снижение гомоцистеинемии в течение нормальной беременности отчасти связывалось с его прохождение к плоду через плаценту. В случае PVP (например, пре-эклампсия) гомоцистеин не проходит более так легко фето-плацентарный барьер, чтобы потребляться плодом и аккумулироваться в крови матери. Не существует французских данных в отношении наследственной тромбофилии и пре-эклампсии. Единственное исследование Dreyfus et al. имеется на сегодня во Франции ; оно не устанавливает ассоциации между биологическими маркерами ассоциирующими с SAPL и пре-эклампсией.
2.3.3. Тромбофилии и отставание внутриутробного роста
Несколько опубликованных исследованиях в области отставания внутриутробного роста в общем показали негативные результаты в отношении наследственных тромбофилий. Но часто возникает путаница между простой фетальной гипотрофией, определяемой как малый вес при рождении, который может быть и конституциональным и, соответственно без последствий, и истинным ограничением внутриутробного роста, сопровождающегося увеличенной перинатальной заболеваемостью и смертностью. Совокупность недавних исследований показывает отсутствие ассоциации между генетическими тромбофилиями и беременностями, осложненными фетальными гипотрофиями (вес при рождении менее 10 персентили для срока и пола). Генетические тромбофилии в настоящее время мало документируются при истинном ограничении внутриутробного роста, а опубликованные результаты разнятся. Нет возможности говорить о большом исследовании по типу случай свидетель в области SAPL и истинного отставания внутриутробного роста.
2.3.4. Тромбофилии и ретроплацентарная гематома
И наконец, данные касающиеся ретроплацентарной гематомы весьма немногочисленны, чтобы в настоящее время придти к какому-либо заключению.
И в заключении, из литературы следует ассоциация между поздними выкидышами и биологическими аномалиями связанными с тромбозом. Эта ассоциация, наоборот, противоречит пре-эклампсии и не обнаруживается в отношении фетальной гитпотрофии. И наконец, она очень плохо документирована в отношении отставания внутриутробного роста и ретро плацентарной гематомы.
3. Тромботические тромбофилии : терапевтические предложения и результаты
В настоящее время предпочтение отдается применению гепаринам малого молекулярного веса (HBPM), тем более, что они получили разрешение на применение со второго триместра беременности. Фактически HBPM бесспорно обладают рядом преимуществ по сравнению с нефракционированными гепаринами или оральными антикоагулянтами. Оральные антикоагулянты, например, противопоказаны между 6 и 12 неделями беременности (увеличенный риск эмбриопатий) и на третьем триместре беременности (повышенный риск перинатальных кровоизлияний). Кроме того, материнская переносимость их прекрасна, вызванные тромбопении почти несуществующие и плотность костей мало изменяется при HBPM по сравнению с фракционированными гепаринами. Большое ретроспективное исследование, включавшее 624 случая беременности пролеченных эноксапарином, показало, что этот HBPM особенно хорошо переносился матерью и ребенком. Уровни кровотечений и тромбопений составляли соответственно 1,8 и 1,6% и не описывалось ни одного инцидента у плода и ребенка , который бы мог быть напрямую связан с лечением. Модальности лечения антикоагулянтами (продолжительность и позология) зависят от предполагаемого тромботического риска для каждого пациента. Пациенты были классически распределены на группы согласно рассчитанного риска, исходя из наличия различных факторов риска ассоциирующих с тромбоэмболическим заболеванием. Консенсусная конференция по тромбофилии и беременности в частности в контексте рекомендаций, установила категории риска и предложила терапевтические показания в зависимости от уровня риска венозного тромбоэмболического заболевания матери. Тромботические пациенты с SAPL имели, например, весьма повышенный риск рецидивов тромботических инцидентов, который находится в пределах от 20 до 70% . Однако, в общем рекомендуется у этих пациентов проводить лечение антикоагулянтами в лечебных дозах на протяжении всей беременности, а затем постпартум, так как они рассматриваются как пребывающие под высоким риском тромбоза. Риск рецидива тромботического инцидента оказывается относительно невелик под этим лечением согласно нескольким опубликованным ретроспективным сериям. Лечение антикоагулянтами (чаще всего кальцинированные нефракционированные гепарины) начиналось с первого триместра беременности в ассоциации с аспирином в малых дозах, в начале превентивно высокие дозы, а затем со второго триместра беременности в куративных дозировках. Величина акушерских осложнений, наоборот, оставалась довольно высокой (см. главу клинические тромботические тромбофилии с SAPL), что говорило об относительной неудаче этой терапевтической ассоциации. Нужно искать для этих пациентов новые стратегии терапии в целях улучшения акушерского прогноза, который в общем остается неблагоприятным. Branch et al. указали в этой связи новое направление, которым могло бы быть применение иммуномодуляторов, таких как поливалентные иммуноглобулины или гидроксилороквин.
Данные в отношении наследственных тромботических тромбофилий еще весьма парцелированы что касается влияния антикоагулянтной профилактики на фактически добавленный акушесркий риск. Некоторые из имеющихся данных, кажется, не указывают на увеличение акушерских осложнений у пациентов, получавших гепарины малого молекулярного веса (HBPM).
4. Нужно ли выявлять акушерские тромбофилии ?
Интерес к такому выявлению заключается в двойной теории и состоит в эффективном предотвращении поздних рисков тромбоза и васкулярной плацентарной патологии. Нет пока изучения когорт или ретроспективного исследования по типу случай свидетель, указывающих на повышенный тромботический риск в случае изолированной акушерской тромбофилии. Тем не менее, клиническая история некоторых пациентов с SAPL указывает на последовательное и альтернирующее появление тромботический акушерских осложнений. Варианты профиалактики тромботического риска не были установлены у этих пациентов и в основном покоятся на мнении экспертов.
Фактически же современное оправдание такого выявления в основном базируется на предупреждении акушерского риска. Известно, что беременности, осложненные внутриутробной смертью плода, пре-эклампсией, отставанием внутриутробного роста, имеют риск рецидива при дальнейших беременностях. Величина рецидивов будет зависеть отчасти и от наличия или отсутствия идентифицированных факторов риска (например, хроническая артериальная гипертензия), от тяжести и серьезности акушерского прецедента и от фактического назначения аспирина, который способен уменьшить риск в некоторых случаях. Новизна идеи состоит в том, что идентификация биологических аномалий, ассоциированных с тромбозом, способна вызвать к жизни адаптированные и специфичные методы предупреждения, которые смогли бы или ослабили бы риски рецидивов. Первый этап должен состоять в идентификации наилучших кандидатов для исследования. Только васкулярные плацентарные инциденты прочно или регулярно ассоциирующие с биологической тромбофилией должны быть оставлены (см. главу клинические акушерские тромбофилии). Таким же образом должны рассматриваться только тяжелые и/или ранние инциденты, так как известно, что они имеют высокий риск рецидивов при последующих беременностях (примерами тому являются преэклампсия и отставание внутриутробного роста развивающиеся на втором триместре беременности). И наконец, следует помнить, что в различные исследования упомянутые в главе "акушерские тромбофилии" были включены единственно инциденты называемые "идиопатические". На практике обследование на выявление могло бы быть предложено в случае(ях) позднего(их) выкидыша(ей) и/или внутриутробной гибели плода без какой либо установленной или четко идентифицированной причины. Это выявление могло бы быть расширено за счет антецедентов тяжелой и/или ранней преэклампсии, приведших к значительной недоношенности (срок рождения менее 32 недель). Это целенаправленное выявление заслуживает оправдания только в том случае, если оно принесет четко доказанную пользу пациентам. Возможно, например, идентифицировать определенных пациентов с повышенным иском и затем проводить антикоагулянтную профилактику с целью уменьшения данного риска. Или нет уверенности в том, что биологические аномалии, ассоциирующие с тромбозом, окажутся хорошими маркерами рецидива васкулярных плацентарных инцидентов. В отношении этого данных почти не существуют. Проспективное исследование Branch et al. показало, что биологические аномалии, ассоциированные с SAPL, являются ключевыми маркерами прогноза рецидива преэклампсии. Эти авторы выявили пять типов антифосфолипидных антител у 317 пациентов с антецедентами умеренной преэклампсии. Глоабальная распространенность совокупности этих антител невелика, по меньшей мере 5%, почти совпадающие с распространенностью определяемой в общей популяции. Существенность антифосфолипидных IgG и антикардиолпиновых IgG при прогнозировании тяжелой преэклампсии (предиктивные положительные значения соответственно 33% и 13%, распространенность, соответственно 10,5% и 5,3%) и отставания внутриутробного роста (соответствующие положительные предиктивные значения от 17 до 38%) довольно слаба. Это снова вынуждает повторить, что наличие антител антикардиолипиновые антител IgG заставит нас лечить 87% пациентов с целью профилактики, предполагая, что лечение эффективно в 100% немногим более 5% от всей совокупности рецидивов тяжелой преэклампсии.
Терапевтические исследования, направленные на снижение рисков рецидивов васкулярных плацентарных инцидентов, в настоящее время не многочисленны, не контролированы и малоээфективные. Эти различные авторы оценивали у женщин носительниц биологических тромбофилий, ассоциирующих с одним или многими антецедентами васкулярной плацентарной патологии, прогноз последующих беременностей при лечении. Лечение включало системное назначение HBPM в ассоциации или нет с аспирином в малых дозах (80 mg/в день), начиная с диагностики беременности. Акушерский прогноз при таком лечении частично улучшался при сравнении с предшествующими беременностями, которые по определению были катастрофическими. В то же время, очень трудно придти к окончательному заключению об эффективности такой терапевтической стратегии. В частности, никогда не было сообщений о гомогенных популяциях, позволяющих более точно направлять наши терапевтические показания. Назначение HBPM происходит в профилактических или лечебных дозировках в зависимости от автора. Пациенты, включенные в эти различные исследования, одновременно имеют ранний инцидент (спонтанные повторные преждевременные роды), но также и поздние инциденты с чрезвычайно различными проявлениями. Поэтому, по различным причинам в настоящее время не оправдано проведение широкого выявления акушерских тромбофилий, так как оно неизбежно закончится назначением тяжелого и не оправданного лечения (например HBPM в течение всего срока беременности).
На практике это выявление могло бы рассматриваться только у пациентов с одним или множественными антецедентами поздней необъяснимой (без каких либо идентифицированных рисков) потери плода и обязательно после получения их согласия на проведение генетического исследования. Эир подразумевает наличие предварительно информированных пар о последствиях такого выявления при котором, например, отсутствует сопротивление первому желанию эмпирического предписания антикоагулянтной профилактики при ближайшей беременности.
5. Заключение
Тромбофилии бесспорно ассоциируют с определеными васкулярными плацентарными патологиями. Антикоагулянтная профилактика в ассцоиации с аспирином у этих пациентов с целью снижения частоты и/или тяжести этих инцидентов. Эта профилактика отчасти эффективна (даже в лечебных (куративных) дозах) в случае тромбофилии с SAPL и должна поэтому подвести нас к поиску новых терапевтических стратегий. Рутинное выявление акушерских тромбофилий в настоящее время противоречиво, так как нет четко и определенно выявленной от этого пользы.

Rambler's Top100
© Medico.Ru, 2002-2005