Болезнь Кавасаки (дискуссия)

Болезнь Кавасаки (демонстрация в Медатласе)

Pyrexia of unknown origin M Wood, M Abinun and H Foster (перевод статьи)

Перевод:

Олег Блинников
Михаил Набатов

KAWASAKI DISEASE
Ian K Maconochie
Archives of Disease in Childhood Education and Practice Edition 2004;89:ep3==========
Correspondence to: Dr I K Maconochie,
Department of Paediatric Accident and Emergency, St.Mary-s Hospital, London W2 1NY, UK; i.maconochie@imperial.ac.uk
==========
WEB Источник: www.archdischild.com
==========

Доктор Томисаку Кавасаки (Tomisaku Kawasaki) опубликовал в 1967 годуклинические наблюдения 50 детей, у которых имели место лихорадка, неэксудативный коньюнктивит, эритема ладоней и подошв, лимфоаденопатия шейной области. Это сочетание симптомов доктор Кавасаки назвал "острый фебрильный слизисто-кожный синдром" (acute febrile mucocutaneous syndrome), однако повсеместно был принят эпоним "Болезнь Кавасаки".

Рассмотрим трудности диагностики и лечения этого заболевания и изучим недавно опубликованные клинические рекомендации.

ДИАГНОЗ

Болезнь Кавасаки представляет собой системный васкулит поражающий детей в возрасте до 5 лет. Для установления диагноза требуется выявить ряд классических клинических проявлений.
В 1990 году комитет по ревматизму, эндокардиту и болезни Кавасаки
при Американской Ассоциации болезней сердца (American Heart Association) (Американская Ассоциация Кардиологов) (2)
дал следующее, общепринятое определение заболевания: лихорадка
длительностью минимум 5 дней и наличие хотя бы четырех из приведенных ниже пяти признаков:
1. Двусторонняя инъекция сосудов коньюнктивы - (изъязвления роговицы отсутствуют, но при осмотре в проходящем свете может быть выявлен сопутствующий передний увеит)
2. Изменения ротовой полости (эритема губ и ротоглотки, малиновый/клубничный язык в связи с выраженными сосочками, или трещины губ)
3. Изменения периферических отделов конечностей: отек, покраснение, генерализованная или локализованная в паховых складках десквамация; покраснение наблюдается во время первой недели, в то время как десквамация начинается с 14-21 дня после начала заболевания.
4. Сыпь - появляется в первые несколько дней болезни; часто диффузная и полиморфная и угасает через неделю. Пузырьки наблюдаются редко, однако, сыпь может выглядеть как макулярная, макулопапилярная, уртикарная, скарлатиноподобная или даже кореподобная.
5. Шейная лимфаденопатия обнаруживается в 50% случаев, чаще всего одиночный, болезненный лимфоузел, более чем 1.5 см в диаметре.
Лихорадка - существенный признак, начинается как правило внезапно, с размахами достигающими более 40│C. Она должна длиться минимум 5 дней, но может продолжаться в течение месяца. Если обнаруживаются аневризмы коронарных артерий (АКА)- одно из наиболее тяжелых осложнений болезни Кавасаки, то для постановки диагноза,будет достаточно всего трех признаков.
Наблюдаются "неполные случаи", когда не все из 4 признаков (или трех вместе с АКА) присутствуют; некоторые из них эволюционируют в полные (3).
Некоторые неполные случаи диагностируются по АКА на ультразвуке сердца, или при вскрытии, после анализа предшествующих симптомов задним числом.
У большиства детей наблюдается подострая фаза, до 30 дней, а полное выздоровление наступает к 50 дню с момента начала болезни.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ

Болезнь Кавасаки представляет собой наиболее частую причину приобретенных заболевания сердца в экономически развитых странах.
Происхождение болезни точно не установлено, но есть веские аргументы в пользу того, что болезнь есть результат воздействия инфекционного агента на генетически предрасположенных индивидуумов (4).
Болезнь Кавасаки особенно распространена в Японии, где встречается в 10 раз чаще чем в Америке и в 30 раз чаще , чем в Британии и Австралии. По международным данным заболеваемость колеблется в пределах 3.4-100/100000 (5-11). Заболевание распространено среди иммигрантов из Японии, что поддерживает идею генетической предрасположенности (12), у ближайших родственников больных в Японии заболеваемость выше на 8-9 процентов (13).
В потомстве у перенесших болезнь в Японии заболевание отмечается в 8-9%. Болезни наиболее подвержены дети до 5 лет с пиком заболевания в возрасте 9-11 месяцев. Отмечаются вспышки болезни в зимние и весенние месяцы. Истинное количество новых случаев неизвестно, так как не все случаи регистрируются, особенно при стертых или неполных формах, когда пациенты не обращаются к врачам, например, в 1990 году 5 случаев в Британии были диагностированы только после вскрытия. (16).

Прояснение этиологии болезни позволит правильно ориентировать лечение и рациональное ведение больных. В этой связи большое внимание на протяжение последнего десятилетия приковано к бактериальному токсину-суперантигену, который вызывает болезнь Кавасаки и действует аналогично токсинам-суперантигенам при синдромах токсического шока стрептококкового и стафилококкового происхождения (17-19).

Имеются лабораторные исследования, поддерживающие эту гипотезу. В одном обнаружено, что макрофаги/моноциты периферической крови (антиген-представляющие клетки, АПК), у пациентов с болезнью Кавасаки, снижаются после введения иммуноглобулина (ВВИГ). Известно значение АПК и Т-клеток в суперантигеновой болезни, т.к. суперантиген неспецифически связывает АПК и вариабельные регионы Т-клеток в области Vbeta2, тем и вызывая массивное расстройство регуляции активации Т клеток; ВВИГ приносит значительную пользу при лечении болезни Кавасаки, это поддерживает теорию об участии в этиологии ее суперантигенов (20).
При болезни Кавасаки значительно возрастают циркулирующие В клетки и меньше - Т клетки, эффект ВВИГ при острой болезни Кавасаки in vitro на периферические лимфоциты заключается в снижении процента В клеток, повышении Т клеток, СD 4, СD 8 и СD 5+ клеток (а от одного аспирина эффект гораздо ниже) (21).

Другое исследование in vitro, в поисках суперантигенового происхождения болезни менее однозначно. В это исследовании применялась трехцветная цветная потоковая колориметрия, чтобы посмотреть Т-клеточные антигены-рецепторы семейства вариабельных бета-регионов у Т клеток от пациентов с болезнью Кавасаки. Их исследовали до и после введения ВВИГ и на 40-й день от начала лечения, сравнивая с пробами от сходных педиатрических пациентов и здоровых родителей. Из всех семейств V - beta, что были изучены, только VF beta 2 показывали статистически достоверное различие до и после ВВИГ, однако авторы подвергли сомнению важность этого для патоиммунологии. Не было связи между данными V beta 2, и маркерами активации или адгезии Т клеток, но при аномалии V beta 2 обнаруживались и нарушения в CD4+ и CD8+. Авторы также предполагают, что пациенты с болезнью Кавасаки с поражением сердца имеют более ограниченный Т-клеточный ответ. (22).
Бактериальный агент, который высвобождал бы суперантиген Кавасаки, не обнаружен.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз болезни Кавасаки включает:
1. Стрептококковую инфекцию (включая скарлатину, синдром, подобный токсическому шоку)
2. Стафилококковую инфекцию (синдром токсического шока или синдром ошпаренной кожи)
3. Корь, краснуха, детская розеола, вирус Epstein Barr, грипп А и В, аденовирусы.
4. Инфекция Mycoplasma pneumoniae
5 Синдром Stevens-Johnson
6. Системный идиопатический ювенильный артрит
Одна из проблем надежности диагноза заключается в том, что проявления болезни Кавасаки могут возникать последовательно. Признак, наиболее часто обнаруживаемый - шелушение кожи, выявляется в поздней стадии, когда уже могут иметь место осложнения со стороны сердца. Многие болезни из списка дифференциальной диагностики могут быть исключены клинически - далеко не все имеют лихорадку продолжительностью более 5 дней (23, 24).

Ребенок с болезнью Кавасаки раздражен и безутешен (что может быть результатом асептического менингита), однако, это может наблюдаться при многих инфекциях, особенно при кори. Другой клинический признак - покраснение и уплотнение места инъекции BCG, так как имеется перекрестная реактивность между протеинами теплового шока и Т клетками у пациентов с болезнью Кавасаки. (25).
Сыпь, изменения ротовой полости и периферические изменения при скарлатине схожи с болезнью Кавасаки, но лимфоаденопатия более распространена и не наблюдается коньюнктивит. Сыпь при скарлатине обычно появляется на 2-3 день болезни, начинаясь в паховых и подмышечных областях и быстро распространяется на туловище, руки и ноги. Десквамация начинается через 7-10 дней. Лихорадка при скарлатине длится 5-6 дней. Ответ на антибиотики при скарлатине быстрый - пенициллин или, при аллергии на пенициллин, эритромицин.
При синдроме токсического шока, как стрептококкового так и стафилококкового происхождения, у больного ребенка возможны эритема кистей рук и стоп, диффузная неспецифическая сыпь с десквамацией на лице, туловище, конечностях, воспаление слизистых, включая ротовую полость и не эксудативный конъюнктивит. Такой больной нуждается в срочном лечении антибиотиками и поддерживающей терапии. Однако шок не является первичным клиническим проявлением болезни Кавасаки .
Синдром ошпаренной кожи (Scalded skin syndrome) включен в список дифференциальной диагностики так как при нем наблюдается макулярная эритема, которая начинается на лице и распространяется дальше, однако буллы образуются путем разделения интрадермального слоя, с отпадением поверхностных слоев под воздействием эпидермолитического токсина золотистого стафилококка (фаготип II, но возможно и I или III). Поражения слизистой оболочки не наблюдается.

Корь может имитировать болезнь Кавасаки, так как обе болезни имеют много схожего, особенно сыпь, не эксудативный коньюнктивит, высокую температуру и генерализованную лимфоаденопатию. Однако, примерно в половине случаев болезни Кавасаки обнаруживается одиночный увеличенный шейный лимфоузел. Температура при кори может быть выше 40С, но имеет тенденцию к снижения после 5 дня болезни. Пятна Коплика при болезни Кавасаки не наблюдаются. Сыпь при кори начинается от ушей и линии роста волос и угасает с 4 дня, после 7 дня может наблюдаться коричневатое окрашивание из-за капиллярных кровоизлияний. Шелушение в тяжелых случаях бывает, но никогда на кистях и на стопах.
Для Краснухи характерно увеличение шейных, затылочных и задних ушных лимфоузлов, которые могут появится в течение недели после возникновения сыпи. Сыпь представляет собой мелкие розовые макулы, которые сливаются на лице и туловище, распространяются на конечности, длительность до 5 дней. Температура у детей редко поднимается выше 37.4С.
При Детской розеоле температура внезапно повышается, до 40 C, длится 3-5 дней. По мере ее снижения, появляется генерализованная макулярная или макулопапулярная сыпь на туловище и шее, которая сохраняется 1-2 дня. Сыпь может распространяться на ноги и руки. Наблюдается шейная лимфаденопатия - увеличиваются затылочные, задние ушные, задние шейные лимфоузлы. Короткая лихорадка и отсутствие изменений слизистых исключают болезнь Кавасаки.
Эпштейн-Бар (Epstein Barr) вирус вызывает инфекционный мононуклеоз, который преимущественно поражает детей старшего возраста, хотя ангинозная форма, поражающая миндалины наблюдается и дошкольников и сопровождается лихорадкой, воспалением глотки, шейной лимфаденопатией, клинической картиной схожей с острым стрептококковым тонзиллитом. Сыпь при такой форме вирусной (Epstein Barr) инфекции наблюдается редко.
Инфекционный мононуклеоз начинается с анорексии, недомогания,
невысокой температуры, которая длится 1-3 недели. Часто отмечается
значительное увеличение шейных лимфоузлов и спленомегалия. Сыпь бывает в 10-15% случаев. Чаше всего распространенная, макулопапулярная сыпь. Лабораторные данные помогают определенно отличить это состояние от болезни Кавасаки.
Грипп A вызывает у детей раннего возраста лихорадку выше 39 C, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, и летучие кореподобные высыпания. Длительность лихорадки чаще всего 3-5 дней.
Аденовирусная инфекция наблюдается чаще у детей до 5 лет и может иметь различные проявления, включая фарингоконъюнктивальную лихорадку с фарингитом, головной болью, мышечными болями и одно- или двухсторронним фолликулярным конъюнктивитом, с экссудатом.
Mycoplasma pneumoniae, которая возможно играет роль в возникновении синдрома Стивенсона-Джонсона, вызывает заболевания верхних и нижних дыхательных путей и сопровождается полиморфной сыпью и лихорадкой. Может наблюдаться генерализованная лимфаденопатия, но конъюнктивит, покраснение ладоней кистей и подошв стоп, или же вовлечение слизистой полости рта, бывают редко.
Синдром Стивенсона-Джонсона характеризуется наличием многоформной эритемы и сопровождается эрозивными элементами на слизистых, в том числе конъюнктивы и полости рта. Сыпь обычно стихает в 10 дневный срок, но есть риск вторичной инфекции, которая может привести в генерализованной лимфаденопатии.
Системный ювенильный ревматоидный артрит может проявиться в виде гектической лихорадки, системных нарушений и артрита. Артрит может отсутствовать в начале симптомов и варьирует от моноартиулярного до, более распространенного, полиартикулярного процесса. Температура может достигать 40 C и длиться две недели. Должны быть другие внесуставные проявления (одно или более): генерализованная лимфоаденопатия (безболезненная в отличие от болезненной при Кавасаки), сыпь, описываемая классически как пятнистая розовая летучая сыпь, гепатомегалия (не характерна для Кавасаки) или серозит. Список рекомендуемого обследования для исключения болезни Кавасаки приведен в таблице 1.

Дифференциальный диагноз у детей, которые не отвечают на лечение иммуноглобулином включает узелковый полиартериит, злокачественный и системный ювенильный идеопатический артрит.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В лабораторных данных могут наблюдаться следующие отклонения: лейкоцитоз с нейтрофилией ( более 20x10^6/ml) с лимфоцитозом к концу первой недели. На 14 день может быть выявлена гипохромная анемия и тромбоцитоз (более 1000x10^9/ml), СОЭ обычно повышена. Могут быть выявлены С-реактивный белок, стерильная пиурия и протеинурия. Ни один из этих тестов не патогномоничен для болезни Кавасаки.

ОСЛОЖНЕНИЯ БОЛЕЗНИ КАВАСАКИ
Раздражительность и асептический менингит.
Водянка желчного пузыря.
Понос.
Гепатит.
Средний отит.
Панкреатит.
Миозит.
Перикардит и миокардит.
Образование аневризм может вести к периферической гангрене, инфаркту мозга и аневризмам коронарных артерий (отсюда тромбоз, инфаркт миокарда и нарушения ритма сердца).

ОСЛОЖНЕНИЯ НА СЕРДЦЕ

Изменения со стороны сердца возможны на второй неделе и проявляются в виде шума трения перикарда при перикардите, ритма галопа, или сердечной недостаточностью при миокардите.
Наиболее частое осложнение вызывающее беспокойство - образование аневризм и расширения коронарных артерий, которое происходит на 6-8 неделе болезни. Частота АКА у не леченых детей составляет 18-23%.
АКА диагностируется эхографически, при этом исследовании так же
выявляется скопление жидкости в перикарде, митральная регургитация,
и дисфункция левого желудочка. Ангиография - золотой стандарт для выявления стеноза коронарной артерии. Выздоровление при АКА наблюдается через месяц, однако риск смерти от коронарного тромбоза и инфаркта миокарда остается высоким в первые 60 дней болезни.
Летальность от болезни Кавасаки колеблется от 0.08% в Японии до 3.7% в
Британии. Разница в показателях связана с успехами в лечении и лучшей выявляемостью болезни в Японии. (26)
Около 50% изменений коронарных артерий регрессируют на протяжении 5 лет, небольшие АКА (3-4 mm) регресируют за 2 года. АКА размером 8 mm скорее всего сохранятся. Пациенты могут страдать длительное время от изменений, вызванных рубцеванием коронарных артерий, утолщением интимы, ускоренного атеросклероза. Этому свидетельствуют данные исследования о реакции коронарных артерий на внутрикоронарную инъекцию ацетилхолина у больных, перенесших болезнь Кавасаки. В этой работе изучалась реакция на введение 15 мкМ ацетилхолина либо в левую, либо в правую коронарные артерии у 19 пациентов после болезни Кавасаки. Контрольную группу составили пациенты с врожденными пороками сердца. Нормальная реакция с расширением сосудов наблюдалась у пациетов с пороками сердца и у тех больных с перенесенной болезнью Кавасаки, у которых коронарные артерии не пострадали. В случае если после болезни Кавасаки имели место аневризмы, персистирующие или регрессировавшие, реакции сосудов не было или наблюдалась легкая вазоконстрикция. Это позволило сделать вывод об остаточном поражении коронарных артерий и предрасположенности к развитию коронарной атеромы.
Для предупреждения осложнений на сердце и сокращения смертности важны ранняя диагностика и лечение болезни Кавасаки. Цель лечения - уменьшить воспалительный процесс, и таким образом сократить риск развития АКА и других васкулитических осложнений.

КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО ЛЕЧЕНИЮ
БОЛЕЗНИ КАВАСАКИ В ВЕЛИКОБРИТАНИИ

В 2002 году были разработаны четкие рекомендации с целью оказания помощи британским педиатрам в выборе обоснованного ведения больных с болезнью Кавасаки. Это инструкции, основанные на имеющихся доказательствах (evidence). С момента публикации этих рекомендаций появились новые данные относительно использования ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин), аспирина и кортикостероидов. Быстрое распознавание болезни и раннее лечение необходимы с целью снижения смертности.
Подчеркивается что и неполные случаи могут быть подвергнуты лечению, есть предположения, что они чаще приводят к изменениям коронарных артерий, чем полные случаи. (30)
Рекомендации ориентированы на детей до года из-за пика заболеваемости в этом возрасте, однако авторы рекомендуют, чтобы все неполные случаи лечились, по усмотрению врача; дети более старшего возраста и все неполные случаи так же должны быть в сфере применения этих рекомендаций.

Аспирин

Установлено что аспирин оказывает благоприятное действие - снижение высокой температуры, облегчение конъюнктивита и мукозита. (31,32) Однако Кохрановский обзор, посвященный применению аспирина при болезни Кавасаки, не смог идентифицировать ни одного РКИ(randomised controlled trials).
Одна из статей (34), в которой не указан метод рандомизации (автор на запрос не ответил, потому статью исключили), обнаружила, что для пациентов, получивших либо ВВИГ 200мг/кг в день или ВВИГ 200мг/кг в день + аспирин 30-50мг/кг в день пять дней разницы в развитии АКА до 30го дня от начала болезни не было.
Также в этом обзоре цитируют квази-рандомизированное испытание (35), в котором не удалось показать разницы в развитии АКА для высоких доз (100мг/кг) или низких доз (30мг/кг) аспирина в течение 14 дней. Более высокая доза сопровождалась сокращением длительности лихорадки на 2.2 дня (3.87-0.5 дня разброс).
Проанализировано два метаанализа (36,37). Указывается, что в обоих есть методологические трудности. В первом, ни одно из РКИ не сравнивало напрямую дозы аспирина, аспирин против плацебо или ВВИГ или аспирина и ВВИГ, а во втором данные ретроспективных и проспективных РКИ, сравнивающие ВВИГ и аспирин были сложены, что показало, что АКА были значительно ниже на 30 и 60 день, по сравнению с применением только одного аспирина.
Кохрейновский обзор приходит к выводу, что пока не будет хорошего качества РКИ, детей с болезнью Кавасаки следует продолжать лечить салицилатами, в числе других лекарств, так как побочных действий в таких дозах от салицилатов в этой группе больных не описано.

Внутривенный иммуноглобулин.

Кохрейновский обзор влияния ВВИГ на частоту АКА опубликован в 2003г. (38). Значительное снижение новых АКА, на 30 день болезни, указывает в пользу лечения ВВИГ по сравнию с плацебо (относительный риск, ОР 0.74; 95 процентов доверительный интервал, ДИ, от 0.61 до 0.9). После исключения детей, уже имеющих АКА к моменту включения в исследование, польза была еще выше в группе ВВИГ (ОР 0.67, ДИ 95%, 0.46-1.00). Имелась тенденция к полезному эффекту от ВВИГ и на 60-й день.
Отмечено снижение числа новых АКА при использовании высоких доз ВВИГ; метаанализ 400мг/кг в день на протяжении пяти дней по сравнению с одиночной дозой в 2г/кг в день показал значительное снижение АКА на 30-й день (ОР 4.47; ДИ 95% 1.55-12.86). Длительность лихорадки при высоких дозах также была меньше.
Не было разницы между разными препаратами ВВИГ, равно как и в частоте побочных эффектов во всех группах.
Заключение этого Кохрейновского обзора: болезнь Кавасаки следует лечить одной дозой ВВИГ 2г/день в течение до 10 дней от начала симптомов, что соответствует клиническому руководству. То, что полезный эффет возможен и до 60го дня означает, что даже дети, которым диагноз поставили поздно, могут получить пользу от лечения.

Стероиды

Недавний Кохрейновский обзор (39) обнаружил восемь РКИ, сравнивавших кортикостероиды с ВВИГ, однако вследствие методологических различий результаты нельзя было сложить вместе, и авторы обзора отмечают плохое качество РКИ.

Три исследования не показали разницы между метилпреднизолоном и ВВИГ или аспирином по частоте появления АКА (ОР 0.71- 1.33; 95% ДИ 0.64-55.87), а в одном случае данных не было.
Частота расширений коронарных сосудов была выше в пяти исследованиях в группе стероидов (ОР 1.24-9.00; ДИ 95% 0.64-69.74), в одном испытании разницы не было, а в двух было некоторое снижение по сравнению с плацебо (ОР 0.8-0.89; ДИ 95% 0.19-3.37).
В одном исследовании показано, что аспирин и метилпреднизолон сокращали длительность лихорадки; два исследования показали небольшой эффект а в остальных пяти данных не было.
Авторы обзора обнаружили, что имелась тенденция к повышению АКА и расширению коронарных сосудов, хотя стероиды могли сокращать длительность лихорадки, следовательно "мы должны назначать терапию стероидами при болезни Кавасаки с большим благоразумием".
Это указывает, что надо провести РКИ лучшего качества, рассматривая применение стероидов при этой болезни, и что следует консультировать со специалистами детей, не среагировавших на ВВИГ, до начала им метилпреднизолона, как указано в клин руководстве. Как видно в диффдиагнозе, есть и другие болезни, резистентные к ВВИГ.

Наблюдение.

Переписка, последовавшая после публикации этих клин руководств, поставила под вопрос необходимость долговременного наблюдения, учитывая ограниченность ресурсов Национальной Службы Здравоохранения (британский минздрав) (40,41). В ответ авторы руководства (42) цитировали данные, что долговременные нарушения функции эндотелия существовали спустя годы после разрешения болезни (43) и призвали к необходимости контроля за этими детьми, так как долговременный риск сердечных нарушений нам неизвестен.
Текущие данные поддерживают использования клин руководства в Великобритании, и необходимость дальнейших исследований по этиологии, патогенезу, эпидемиологии и лечению болезни Кавасаки.

Thanks are due to Richmal Oates-Whitehead for providing valuable information and advice.
I K Maconochie was involved as a reviewer in Oates-Whitehead R,Baumer J, Haines L et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; and the Cochrane review of the use of salicylate for the treatment of Kawasaki disease in children.

REFERENCES
1 Kawasaki T. Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the toes and fingers in children. Jpn J Allerg 1967;16:178v222.
2 American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Am J Dis Child 1990;144:1218v9.
3 Rowley AH, Gonzalez CF, Giding SS, et al. Incomplete Kawasaki disease with coronary artery involvement. J Pediatr 1987;110:409v13.
4 Harnden A, Alves B, Sheikh A. Rising incidence of Kawasaki disease in England: analysis of hospital admission data. BMJ 2002;342:1424v5.
5 Dhillon R, Newton L, Rudd PT, et al. Management of Kawasaki disease in the
British Isles. Arch Dis Child 1993;69:631v8.
6 Royle JA, Williams K, Elliott E, et al. Kawasaki disease in Australia, 1993v95.
Arch Dis Child 1998;78:33v9.
7 Yanagawa H, Nakaruma Y, Yashiro M, et al. Incidence survey of Kawasaki
disease in 1997 and 1998 in Japan. Pediatrics 2001;107:e33.

www.archdischild.com